量子點細胞毒性及其作用機制研究

　　量子點細胞毒性及其作用機制研究

　　【摘要】 量子點具有優(yōu)良的光學特性，在體內外的實時動態(tài)檢測中具有廣泛的應用前景。

　　作者簡要闡述了量子點的基本特性及應用，重點介紹了近年來量子點的細胞毒性及其影響因素等方面的研究進展，并歸納總結了目前公認的量子點細胞毒性的作用機制。

　　【關鍵詞】 量子點; 細胞毒性; 毒理學; 文獻綜述

　　量子點(quantum dot，QD)是一種由Ⅲ～Ⅴ族或Ⅱ～Ⅵ族元素組成的納米微晶體，一般是以半導體材料為內核，外面包裹第2種半導體材料來構成，可以接受激發(fā)產(chǎn)生熒光。

　　典型的QD尺寸為2～10 nm，具有一些傳統(tǒng)有機熒光染料所不具備的優(yōu)點：熒光強度強，穩(wěn)定性好，經(jīng)修飾以后生物相容性較好[1-2];耐光性好，熒光壽命長，抗漂白能力強[3-5];用同一激發(fā)光源激發(fā)不同尺寸的QD，可獲得從藍到紅的一系列不同顏色的光[6-8]，可同時靜態(tài)或動態(tài)觀察多種亞細胞結構，使得活體多色熒光成像成為可能;發(fā)射光譜窄且不拖尾，可減少給體與受體發(fā)射光譜的重疊，從而避免相鄰通道的互相干擾而方便觀察[9-11]。

　　QD的優(yōu)異性能使之具有廣泛的應用前景，如研究開發(fā)新型太陽能電池、發(fā)光器件、遺傳物質的標記、細胞蛋白標記與跟蹤、與磁性粒子結合對腫瘤進行可視化的磁熱療等等[12-17]。

　　隨著QD的廣泛應用，其毒性與生物安全性也得到了廣大科技工作者的高度重視。

　　國內外對QD的細胞毒性及其作用機制方面有過較多的研究，作者就近3年來國內外對多種QD(如CdTe、CdSe、CdS、CdSe/SiO2等)從表面修飾、粒徑大小、暴露時間、暴露濃度及環(huán)境因素等方面對細胞毒性的影響及目前所公認的細胞毒性作用機制進行綜述，同時指出QD研究方面所存在的問題，并進一步對今后的研究進行展望。

　　1 QD的細胞毒性研究現(xiàn)狀

　　隨著合成制備技術的改進，QD必將成為最有潛力的熒光標記物質，尤其是在活細胞和活體動物標記領域的應用。

　　但是，目前QD在生命科學領域的研究仍局限于實驗室，臨床及實際生活中的應用尚未推廣。

　　究其原因，主要是因為QD是由重金屬物質構成，其是否會對機體產(chǎn)生副作用，是否會對環(huán)境產(chǎn)生破壞作用，這一系列疑問至今未有定論。

　　表1中總結出了2008年以來國內外對QD細胞毒性的一系列研究。

　　已有的研究表明，QD表面修飾的不同、材料粒徑的大小、暴露時間及濃度的不同、細胞攝入量的多少以及外界環(huán)境的變化均會導致其毒性的改變。

　　因此，對QD進行生物安全性評價需要從多方面因素綜合考慮，而不能簡單將QD定義為“有毒”或“無毒”。

　　1.1 表面修飾

　　研究發(fā)現(xiàn)QD的表面理化性質是影響其毒性的關鍵，已有不少課題組展開了對QD表面修飾物的研究工作。

　　Chan等[18]分析比較了未包裹CdSe QD和硫化鋅包裹的CdSe QD的毒性大小，發(fā)現(xiàn)未包裹CdSe QD可通過線粒體依賴性途徑誘導人類神經(jīng)母細胞瘤細胞的凋亡，引起一系列生化改變，如JNK活化、線粒體膜

　　電位喪失、活性氧(ROS)增加、Ras和Raf?1蛋白表達抑制等等，而這些生化變化在硫化鋅包裹的CdSe QD染毒的細胞中則檢測不到，表明對QD表面包裹涂層如硫化鋅能有效地降低毒性。

　　Cho等[19]的研究也支持這個觀點，10 μg·ml-1濃度下，與CdSe/ZnS QD共培養(yǎng)的細胞存活率達95%，而未包裹CdTe QD共培養(yǎng)的細胞存活率均低于40%，且不同化合物巰基丙酸、巰基乙胺、乙酰半胱氨酸修飾的CdTe QD毒性也不一，以乙酰半胱氨酸修飾的CdTe毒性最小。

　　表面電荷的不同會影響物質與體內蛋白分子的相互作用，因此Guo等[20]對表面修飾不同電荷的CdSe QD進行了研究，表明修飾中性粒子的 QD毒性較小。

　　Mahto等[21]于2010年進一步對表面修飾的毒性進行了研究，發(fā)現(xiàn)不同修飾的QD在細胞中的定位不同，共聚焦圖像顯示巰基乙胺MPA包裹的QD主要分布在胞質區(qū)，而GA/TOPO(對表面配位基進行修飾)包裹的QD在細胞中卻沒有發(fā)現(xiàn)。

　　有趣的是，入胞的MPA?QD有良好的細胞相容性，而胞外的GA/TOPO?QDs細胞毒性卻很大，會明顯改變細胞形態(tài)，升高細胞內鈣濃度，產(chǎn)生ROS等。

　　Zhang等[22]用HeLa細胞評價了表面偶聯(lián)鐵傳遞蛋白的CdSe/ZnS QD的毒性，發(fā)現(xiàn)其蛋白標記特異性較高且不會顯著影響細胞活性。

　　這些研究表明，表面修飾物質對QD的毒性有顯著的影響，且不同材料QD的毒性機制仍需進一步研究，隨著技術的發(fā)展，QD的合成修飾有望走向“綠色化、低毒化”，為QD更廣泛的應用奠定基礎。

　　1.2 粒徑大小

　　QD尺寸極小，較微米級顆粒物更易穿透細胞膜等生物屏障，且不同粒徑的QD在細胞中分布也不盡相同，因而其毒性作用也各有差異。

　　最早于2005年，Lovric等[23]以大鼠嗜鉻細胞瘤細胞(PC12)和小鼠神經(jīng)膠質細胞(N9)對CdTe QD的毒性進行了研究，發(fā)現(xiàn)小的發(fā)綠色熒光的CdTe QD可以通過核孔進入細胞核，而體積較大的發(fā)紅色熒光QD則分布于胞質中。

　　10 g·L-1濃度下，小粒徑的CdTe QD具有更加顯著的細胞毒作用，可引起細胞染色質凝集和細胞膜空泡變性從而導致細胞死亡。

　　2009年，Li等[24]研究結果再次證實粒徑大小對其毒性的影響，低于40 μg·ml-1時，納米級的CdS QD毒性顯著大于微米級的CdS。

　　1.3 暴露時間與暴露濃度

　　對于QD的時間?效應與劑量?效應關系，研究者們一致認為隨著時間的延長、劑量的增加，對細胞的毒性作用是呈正比的。

　　2006年，Delehanty等[25]以人中腎細胞(HEK293T/17)和非洲綠猴腎細胞(COS?1)對表面連接有肽的CdSe/ZnS QD進行了一系列研究，發(fā)現(xiàn)60～250 nmol·L-1濃度的QD溶液作用24 h后會對細胞產(chǎn)生顯著的毒性作用，而作用1 h的則幾乎沒有毒性作用，認為不同的作用時間會導致QD的毒性產(chǎn)生差異。

　　Choi等[26]的研究結果也得出了相似的結論，以5 μg·ml-1濃度的CdTe QD分別與人乳腺癌細胞(MCF?7)共培養(yǎng)4 h和24 h，發(fā)現(xiàn)染毒24 h可引起MCF?7細胞核固縮、染色質凝集、線粒體嵴紊亂、線粒體膜通透性改變。

　　Choi等研究過程中還發(fā)現(xiàn)低濃度的CdTe與細胞共培養(yǎng)雖然會引起細胞輕微的染色質重組現(xiàn)象，但是細胞并沒有進一步走向死亡程序，表明并未顯著影響細胞活性。

　　Tang等[27]分別以1 nmol·L-1和20 nmol·L-1的未包被CdSe QD溶液對小鼠海馬神經(jīng)元原代細胞進行染毒，發(fā)現(xiàn)20 nmol·L-1的CdSe QD會引起細胞胞內鈣穩(wěn)態(tài)的失調，進而導致細胞死亡，而低濃度QD溶液毒性較小，存在明顯的劑量依賴關系。

　　Liu等[28]以不同的細胞株對不同的QD進行了系統(tǒng)研究，也證實其毒性大小與暴露濃度和暴露時間有關。

　　因此合理控制這兩個參數(shù)，可以在無毒作用或最低毒作用的條件下達到生物應用的目的。

　　1.4 環(huán)境因素

　　在實際研究過程中，研究者們會根據(jù)具體需要對QD進行包被或修飾，如偶聯(lián)不同的功能基團、包裹不同的殼層從而改變QD的物理、化學性質。

　　這些修飾將會在一定程度上影響QD結構的穩(wěn)定性，進而影響QD在環(huán)境中的“狀態(tài)”。

　　Wang等[29]評估商用聚乙二醇包裹的CdSe/ZnS QD的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)環(huán)境低pH值會導致QD的完整性被破壞以及Cd2+粒子的釋放，使得QD的毒性增加。

　　其他外界環(huán)境因素，如光照、溶劑等對QD的毒性也具有一定的影響作用。

　　Chang等[30]研究紫外線的照射對MPA?CdTe QD毒性的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫外照射的MPA?CdTe與細胞共培養(yǎng)后能顯著抑制細胞活性，誘導ROS的大量產(chǎn)生。

　　Su等[31]發(fā)現(xiàn)非水溶性QD制備過程中所殘留的有機溶劑也有可能對細胞產(chǎn)生毒性作用。

　　這些研究結果表明，降低QD的毒性不僅要著重于材料本身的選擇，還要充分考慮環(huán)境因素的交互作用。

　　同時也表明，QD進入環(huán)境中可能會產(chǎn)生一些結構性的變化從而具有潛在危害，為新的研究指明了方向。

　　2 QD毒性作用機制

　　QD由于其尺寸、制備原料、合成方法的多樣性，導致不同的QD在化學性質上可能有較大的差異，其引起細胞毒性機制也復雜多樣。

　　目前公認的毒性機制歸納如下。

　　2.1 合成材料本身的毒性

　　QD進入生物體以后，被生物體微環(huán)境腐蝕、降解或氧化光解，如在胃液等低pH條件下，連接體質子化后溶解發(fā)生核殼解離，使QD穩(wěn)定降低，釋放金屬離子，對細胞產(chǎn)生損傷作用。

　　2005年，Kirchner等[32]研究發(fā)現(xiàn)QD溶液中游離的Cd2+濃度與QD的細胞毒性有關，之后人們曾一度關注于Cd2+的釋放所引起的毒性。

　　眾所周知，Cd2+可以通過與巰基的相互作用使線粒體蛋白失活，影響線粒體生化功能。

　　Cd2+可以與DNA直接作用，如與DNA分子中的磷酸、堿基等結合[33]，對機體具有極大的危害性。

　　國內外學者們對QD的毒性與Cd2+的相關性進行了一系列研究。

　　CHO等[19]分析未包裹CdTe QD作用后的人乳腺癌細胞(MCF?7)中Cd2+的濃度，發(fā)現(xiàn)與CdTe QD共培養(yǎng)后細胞內Cd2+濃度升高，表明QD在培養(yǎng)液基質中緩慢釋放出了重金屬內核，從而對MCF?7細胞產(chǎn)生了毒性作用。

　　2009年Su等[34]設計了一系列實驗，研究了QD毒性與Cd2+離子的關系，以CdCl2溶液富含Cd2+作為對照，發(fā)現(xiàn)經(jīng)處理后細胞內Cd2+離子濃度相同的情況下，CdTe的毒性遠大于CdCl2溶液。

　　表明Cd2+的確是QD毒性的重要影響因素，但是QD的毒性不能僅僅歸結于游離的Cd2+離子。

　　Stern等[35]制備了非重金屬內核銦鎵磷化物為內核的QD(InGaP)，并與CdSe為核的QD進行比較，發(fā)現(xiàn)CdSe的毒性大約是InGaP的10倍，100 nmol·L-1的InGaP也會顯著降低細胞活性。

　　因此，可以認為除了Cd2+的釋放，其他金屬離子也是細胞受損的影響因素，且不同材料在細胞中的分布不同，其具體的毒性機制還有待更深入的研究。

　　2.2 活性氧(ROS)自由基產(chǎn)生的毒性

　　研究表明，自由基通過連鎖反應可導致生物膜結構和功能的損傷，使膜蛋白流動性下降，脂質過氧化物含量增加，與膜脂交聯(lián)形成高聚物，膜通透性改變。

　　當自由基濃度達到一定程度時，自由基對細胞的作用除直接損傷細胞線粒體等超微結構，更重要的是造成DNA損傷，使得染色質凝集，細胞發(fā)生凋亡。

　　Cd2+在有氧條件下可產(chǎn)生自由基，誘發(fā)細胞內脂質過氧化物生成，造成生物大分子氧化損傷，導致DNA單鏈斷裂。

　　2004年，Hoshino等[36]通過SCGE技術檢測出QD能誘發(fā)Vero細胞顯著的DNA損傷。

　　2005年，Lovric等[23]發(fā)表文章認為CdTe QD的細胞毒性作用是由胞內外環(huán)境中ROS介導的細胞損傷所引起的，且實驗證實可被抗氧化劑所拮抗。

　　由此掀起了學術界對QD細胞毒性與ROS相關性的研究。

　　Choi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，CdTe QD可以引起成纖維瘤細胞脂質過氧化，并且可以誘導Fas受體表達上調從而導致細胞凋亡。

　　殷海榮等[38]探討CdTe對小鼠腹腔巨噬細胞RAW 264.7凋亡和脂質過氧化水平的影響時發(fā)現(xiàn)，QD處理組細胞的增殖能力明顯受到抑制，且NO、MDA 含量及SOD活性顯著上升。

　　Tang等[39]研究也表明，QD細胞毒性是由于ROS的產(chǎn)生，以及引起胞外鈣內流、胞內鈣釋放對細胞造成損傷。

　　由此可見，ROS自由基的產(chǎn)生是QD細胞毒性的重要機制之一。

　　3 QD的不足

　　(1) QD本身粒徑極小，但經(jīng)過修飾后可能會很大，可產(chǎn)生明顯的空間位阻，在一定程度上限制其在分子生物學的應用。

　　(2) 某些品種QD的生產(chǎn)制備技術尚未完全成熟，由于其制備方法的多樣性，加之成本較高，使得成品價格昂貴，因此推廣不易。

　　(3) 對QD進入生物體后的長期毒性研究甚少，進入機體的穩(wěn)定性、分散度、生物相容性等研究仍很匱乏，以至于尚不能應用于人體。

　　4 總結與展望

　　為了更深入地了解QD的性能、毒性，從而將其更廣泛地應用于各個領域，研究工作可從以下幾個方面著手：

　　(1) QD合成工藝多元化。

　　不同的合成原料、合成方法、表面修飾，導致QD的種類繁多、毒性不一、機制不同。

　　如何從源頭降低QD的毒性，而又保證其熒光性能是一個至關重要的問題。

　　(2) 加強對QD毒性標準的研究。

　　研究所采用的條件，如實驗細胞株、暴露濃度、暴露時間各不相同，無標準統(tǒng)一評價QD的毒性大小。

　　如何制定出統(tǒng)一標準對QD的毒性進行定量研究迫在眉睫。

　　(3) 增加QD在各領域的應用。

　　建立合適的模型，在基因、分子、細胞以及動物水平上進行研究，對經(jīng)口、靜脈、呼吸等多種暴露途徑產(chǎn)生的毒作用效應進行研究，從不同領域如免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、毒物代謝動力學等多角度進行綜合研究，以提高QD的使用價值以及擴大QD的應用范圍。

　　(4) 注意對環(huán)境的保護。

　　由于某些QD如鎘本身就是有毒重金屬，進入環(huán)境中會有潛在的危害，但是防止QD對生態(tài)環(huán)境及人類健康損害的保護措施并未出臺。

　　如何防止商品化QD產(chǎn)物泄漏對環(huán)境的影響以及如何處理實驗室廢棄QD也是人們應該關心的問題。

　　綜上所述，若想真正實現(xiàn)QD在各領域的廣泛應用，就需要從各方面來考慮如何降低其毒性,增加其生物相容性和水溶性，進一步完善其生物效應和安全性評價，并制定相關措施防止QD對生態(tài)環(huán)境造成影響，真正實現(xiàn)“綠色科技”。

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