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致病性支原體與HIV交互作用機(jī)制研究
致病性支原體與HIV交互作用機(jī)制研究
【摘要】 有關(guān)支原體與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染關(guān)系的研究，在20世紀(jì)90年代曾受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛的關(guān)注，近年來相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，多數(shù)研究認(rèn)為支原體是HIV感染和致病的輔助因子，然而也有研究呈現(xiàn)出不一致的結(jié)果和結(jié)論。
作者從HIV感染人群中支原體的分離及流行狀況、支原體對細(xì)胞的黏附及侵入機(jī)制、HIV與支原體之間細(xì)胞殺傷作用的協(xié)同效應(yīng)、支原體與宿主免疫系統(tǒng)之間的交互作用等方面對既往研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為進(jìn)一步開展關(guān)于支原體在HIV感染和艾滋病(AIDS)病程發(fā)展中的作用及其機(jī)制的研究提供科學(xué)依據(jù)和指導(dǎo)。
【關(guān)鍵詞】 支原體; 人類免疫缺陷病毒; 艾滋病; 文獻(xiàn)綜述
20世紀(jì)80年代中期人們發(fā)現(xiàn)諸如發(fā)酵支原體(M.fermentans)、穿通支原體(M.penetrans)、梨支原體(M.pirum)和生殖支原體(M.genitalium)等支原體是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的協(xié)同因子和艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)發(fā)病的誘發(fā)因素，因此將上述4種支原體稱為AIDS相關(guān)支原體。
直至21世紀(jì)初，支原體感染與HIV/AIDS關(guān)系的流行病學(xué)調(diào)查及體外實(shí)驗(yàn)研究作為研究熱點(diǎn)，一度引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，但近年來相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甚少。
然而既往的研究常呈現(xiàn)出一些矛盾的結(jié)果和結(jié)論，鑒于目前支原體在HIV/AIDS疾病中的作用及其機(jī)制尚無定論，對既往研究的全面綜述，可為進(jìn)一步開展深入系統(tǒng)的研究提供科學(xué)依據(jù)和指導(dǎo)。
1 支原體——HIV感染及致病的可能輔助因子
AIDS是由HIV引起的一種嚴(yán)重傳染病，病毒特異性地侵犯CD4+T淋巴細(xì)胞，造成機(jī)體細(xì)胞免疫受損。
毫無疑問，逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV是AIDS的病原體，但在感染HIV早期都會(huì)有很長一段時(shí)間的無癥狀潛伏期，究竟是HIV本身還是其他一些因素決定了HIV感染和致病一直是關(guān)于AIDS研究的重要問題之一。
T淋巴細(xì)胞激活能夠促進(jìn)HIV?1的復(fù)制，體外實(shí)驗(yàn)表明合并感染一些有傳染性的病原體，如分枝桿菌、沙門菌[1]、杜氏利什曼原蟲[2]等，均能夠促進(jìn)HIV?1的復(fù)制。
因此，具有感染性的微生物所引起的抗原刺激作用可能會(huì)增強(qiáng)HIV的復(fù)制，并且當(dāng)感染存在時(shí)這種增強(qiáng)作用也會(huì)持續(xù)存在，支原體感染正是以這種方式作為HIV的輔助因子[3]。
支原體的這種輔助作用并不局限于AIDS病程進(jìn)展中，還可能存在于促進(jìn)HIV傳播的過程中。
許多研究已經(jīng)證實(shí)性傳播疾病(STDs)會(huì)促進(jìn)同性戀及異性戀者中HIV的傳播[4-5]，因此泌尿生殖道支原體，如解脲脲原體(U.urealyticum)、人型支原體(M.hominis)、M.genitalium、M.fermentans、M.penetrans和M.pirum等，由于可導(dǎo)致黏膜破潰，從而促進(jìn)HIV的傳播[6]。
盡管目前世界范圍內(nèi)異性性傳播是HIV感染的主要途徑，但通過母嬰傳播HIV的流行情況正在增加，在非洲和東南亞尤為顯著。
垂直傳播可能發(fā)生在子宮內(nèi)或通過母乳喂養(yǎng)，但大多數(shù)人支持垂直傳播發(fā)生在分娩過程中。
有研究指出，性傳播疾病會(huì)在孕期增強(qiáng)HIV的傳播，病原體感染會(huì)引起機(jī)體免疫應(yīng)答，其中大量的免疫細(xì)胞成為HIV潛在的感染目標(biāo)，及時(shí)治療STDs可能會(huì)減少垂直傳播[7]。
泌尿生殖道支原體，尤其是U.urealyticum，是絨毛膜羊膜炎的一種常見病原體，并且可垂直傳播[8-9]，因此，支原體可能會(huì)促進(jìn)HIV的垂直傳播。
2 HIV感染人群中支原體的分離及流行狀況
20世紀(jì)90年代前后，不同地區(qū)的研究者相繼報(bào)道從HIV感染者中分離檢測到支原體。
M.fermentans是最早被發(fā)現(xiàn)的侵入AIDS病人體內(nèi)的支原體[10-11]，隨后又從HIV血清陽性患者的血中分離到了包括M.fermentans(AOU株)和M.pirum(BER株)等支原體[12]。
Dawson等從43份AIDS病人的尿液中直接分離到2株M.fermentans，而用PCR方法檢測有10例M.fermentans陽性[13]。
M.penetrans最初從6例HIV血清陽性的男同性戀者的尿樣中分離得到[14-15]。
國內(nèi)趙季文等[16]在2000年利用SP?4培養(yǎng)法首次在我國AIDS病例中培養(yǎng)檢出M.fermentans和M.penetrans。
Wang等[17]研究了一種針對M.fermentans的特異性PCR檢測方法。
不同研究者使用該方法報(bào)道的HIV感染者的外周血中M.fermentans流行率大致相同，約10%[18-20]，其中Hawkins等[18]在26名獻(xiàn)血者中沒有發(fā)現(xiàn)該支原體，但Katseni等[20]對73名HIV血清陰性的性病門診患者檢測M.fermentans的檢出率為9%。
國內(nèi)郭海健等[21]在2005～2006年期間共調(diào)查了江蘇省175名HIV感染者的支原體感染情況，M.fermentans、M.penetrans、M.pirum的檢出率分別為7.4%、1.7%、5.7%。
Wang等[22]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，40%的AIDS病人和20%的無癥狀HIV感染者呈M.penetrans抗體陽性，明顯高于STD病人和獻(xiàn)血志愿者中M.penetrans抗體陽性率(分別為0.9%和0.3%)，因此提出了M.penetrans與HIV感染有關(guān)聯(lián)。
而Taylor?Robinson等學(xué)者[23]更傾向于認(rèn)為這種關(guān)聯(lián)是該支原體與同性戀行為之間的關(guān)系。
Wang等[24]隨后開展的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示感染了HIV的男同性戀者中，AIDS患者的M.penetrans抗體陽性率為37%，無癥狀感染者的陽性率為26.5%，比其它高危人群M.penetrans感染率要高得多(靜脈吸毒者為1%，血友病患者為0.6%)。
兩項(xiàng)研究均顯示M.penetrans與HIV及同性戀行為之間有關(guān)聯(lián)。
國外另有一項(xiàng)同性戀人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，28例同性戀者中有5例在直腸部位檢測到M.pirum[25]。
3 支原體對細(xì)胞的黏附和侵入機(jī)制
3.1 細(xì)胞黏附
關(guān)于支原體的黏附機(jī)制，研究最多的是肺炎支原體(M.pneumoniae)。
M.pneumoniae胞體一端有一特殊的頂端結(jié)構(gòu)，具有黏附呼吸道上皮細(xì)胞表面神經(jīng)氨酸受體的作用，并使支原體定居于黏膜表面造成感染，稱之為黏附細(xì)胞器。
黏附細(xì)胞器主要由黏附素和黏附輔助蛋白等組成。
支原體具有黏附作用的結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為黏附素(adhesion)，除M.pneumoniae的p1蛋白和p30蛋白外，在M.hominis、M.fermentans、M.genitalium、M.penetrans、M.pirum細(xì)胞表面均發(fā)現(xiàn)了類似的與黏附有關(guān)的蛋白[26-27]。
Giron等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，抗M.penetrans抗體和胰蛋白酶都能抑制其附著于HEp?2細(xì)胞，提示支原體的某些蛋白成分在黏附細(xì)胞過程中起作用(如黏附素、輔助蛋白等)。
另一項(xiàng)研究[29]指出，高碘(metaperiodate)和唾液酸苷酶處理支原體會(huì)極強(qiáng)地減少微生物黏附，提示支原體黏附時(shí)所涉及的表面糖元中含有唾液酸。
支原體黏附宿主細(xì)胞是其致病力的體現(xiàn)，不能黏附的突變體則沒有致病力[27,30]。
M.pneumoniae寄居在呼吸道，M.genitalium優(yōu)先寄居在泌尿生殖道，黏附呼吸器官和泌尿生殖道上皮細(xì)胞是支原體寄居到組織以及發(fā)病的必要條件[31]。
3.2 細(xì)胞侵入
Taylor?Robinson等[32]利用金標(biāo)記的抗血清及釕紅染色，通過電子顯微鏡觀察證明M.fermentans (incognitos and PG18株)能夠侵入培養(yǎng)的Hela細(xì)胞，并在受染細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)部位或連接膜的空泡中發(fā)現(xiàn)該支原體。
這些發(fā)現(xiàn)也被其他的研究者證實(shí)[15,33]。
這種侵襲能力至少部分解釋了該支原體所致的細(xì)胞病變效應(yīng)。
M.penetrans正是由其侵襲特性而得名[14-15]。
用電子顯微鏡觀察M.penetrans侵襲細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，所有的支原體在感染后2 h即可黏附并侵入細(xì)胞，而且會(huì)誘導(dǎo)局部細(xì)胞骨架發(fā)生較大重排[28]。
Baseman等[34]的研究證實(shí)了M.penetrans黏附會(huì)改變微管蛋白、α?輔肌動(dòng)蛋白、聚合磷酸纖維素蛋白的分布。
M.pirum也具有特殊的尖端結(jié)構(gòu)，能吸附宿主細(xì)胞并侵入細(xì)胞[28]。
在細(xì)胞內(nèi)繁殖，形成空泡、細(xì)胞腫脹、融合、裂解等細(xì)胞病變，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
4 體外試驗(yàn)中HIV與支原體之間細(xì)胞殺傷作用的協(xié)同效應(yīng)
Lemaitre等[35]和Nozaki?Renard等[36]分別觀察到當(dāng)四環(huán)素類或氟喹諾酮類藥物作用于被支原體污染的感染了HIV的CEM細(xì)胞時(shí)，HIV的細(xì)胞病變效應(yīng)顯著減弱。
將支原體加入到感染了HIV的淋巴細(xì)胞CEM或幼單核細(xì)胞U937和THP1等細(xì)胞株中，也觀察到這種效應(yīng)，但這種協(xié)同作用的機(jī)制尚不清楚。
Lo[37]和Lemaitre[12]證明M.fermentans、M.penetrans、M.pirum和M.arginini等4種支原體與HIV之間存在協(xié)同效應(yīng)，能夠增強(qiáng)HIV相關(guān)的細(xì)胞病變作用。
對感染了HIV的MOLT?4細(xì)胞的電子顯微照片進(jìn)行定量分析表明HIV和M. fermentans趨向于感染相同的細(xì)胞，而且它們附著于細(xì)胞表面的相同部位[38]。
因此支原體在HIV附著、侵入及病毒顆粒釋放的過程中可能起直接作用。
有研究表明支原體能夠促進(jìn)HIV復(fù)制：當(dāng)將M.pneumoniae、M.genitalium和M.fermentans添加到感染了HIV的外周血單核細(xì)胞(PBMCs)后，病毒復(fù)制程度增加[39]。
氧化應(yīng)激能夠引起HIV長末端重復(fù)序列(HIV?LTR)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化[40-41]，M.fermentans、M.pirum、M.penetrans和 U.urealyticum能增強(qiáng)依賴HIV?LTR的基因表達(dá)[42]。
因此支原體促進(jìn)HIV復(fù)制可以部分歸因于細(xì)胞感染支原體后產(chǎn)生的活性氧分子。
5 支原體與宿主免疫系統(tǒng)之間的交互作用
免疫激活水平是HIV疾病病程中的一個(gè)關(guān)鍵因素。
研究支原體影響宿主免疫功能的機(jī)制，有助于了解作為AIDS輔助因子的支原體的作用。
支原體感染一般是慢性的，可引起特異性體液免疫和細(xì)胞免疫。
支原體感染的持續(xù)存在可能與兩種機(jī)制有關(guān)：一是支原體表面抗原變異，二是支原體對宿主的分子擬態(tài)，二者均可使其出現(xiàn)免疫逃逸。
5.1 免疫細(xì)胞激活物
多種支原體本身就是免疫細(xì)胞激活物。
在體外試驗(yàn)中它們能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞的有絲分裂，誘導(dǎo)B細(xì)胞分化以及觸發(fā)細(xì)胞因子包括IL?1、IL?2、IL?4、IL?6、TNF?α、IFN和GM?CSF的分泌[43]。
有活力的M.penetrans能在健康者和AIDS感染病人體內(nèi)引發(fā)完整的細(xì)胞免疫反應(yīng)，包括T淋巴細(xì)胞的激活、增殖分化及表達(dá)[44]。
M.genitalium和M.penetrans的脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白(LAMPs)均能夠刺激單核?巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF?α、IL?1β、IL?6等細(xì)胞因子[45-47]。
此外，熱滅活的M.fermentans和M.penetrans仍保留著這種刺激特性。
從這兩種支原體得到的含有脂蛋白的膜提取物能夠觸發(fā)小鼠脾細(xì)胞[48]、人粒細(xì)胞系和單核細(xì)胞[49-51]的細(xì)胞增殖以及細(xì)胞因子(TNF?α、IL?1、IL?6)、IgG和IgM的分泌。
支原體脂蛋白是有效的免疫源，是支原體膜的主要成分。
這與其自然免疫所引發(fā)的特異性體液免疫應(yīng)答相一致[23,52]。
在支原體相關(guān)的免疫刺激中也涉及到非蛋白膜成分，包括M.fermentans衍生的高分子質(zhì)量物質(zhì)(MDHM)和一種最近鑒定出的M.penetrans糖脂成分(GLF)。
MDHM誘導(dǎo)鼠類和人巨噬細(xì)胞強(qiáng)烈分泌IL?6，還可誘導(dǎo)鼠胸腺細(xì)胞溶解，但不能誘導(dǎo)鼠脾細(xì)胞的增殖反應(yīng)[53-55]。
GLF能強(qiáng)烈促進(jìn)B細(xì)胞的有絲分裂并誘導(dǎo)其分化以及刺激其釋放IgG和IgM，它不能誘導(dǎo)鼠脾細(xì)胞分泌前炎癥因子(IL?1和IL?6)，因此不同于支原體膜蛋白[56]。
5.2 表面抗原變異與免疫逃逸
支原體可通過抗原變異來改變其表面結(jié)構(gòu)，從而逃避免疫識(shí)別[57]。
關(guān)于支原體抗原變異性最好的證明例子是M.hyorhinis變異脂蛋白(Vlps)。
Vlps基因?qū)?yīng)于編碼特征性羧基末端區(qū)域的基因，其大小因插入子或基因內(nèi)復(fù)制子缺失而有變異[58]。
在M.fermentans中也鑒定出Vlps[59]，但沒有證據(jù)顯示M.penetrans中存在這種蛋白。
P35基因區(qū)域含有直接或反轉(zhuǎn)重復(fù)序列，可以通過基因重組來完成抗原變異[60]。
高度變異的表面結(jié)構(gòu)是支原體種屬普遍的特性[61-62]。
抗原變異性在一定程度上解釋了支原體感染的長期性。
5.3 分子擬態(tài)
免疫逃逸常涉及的另一個(gè)機(jī)制是寄生蟲對宿主結(jié)構(gòu)的分子擬態(tài)。
與M.penetrans對鼠脾細(xì)胞強(qiáng)烈的促有絲分裂性質(zhì)相反的是，在體外實(shí)驗(yàn)中M.penetrans GLF對15名志愿者的PBMCs沒有影響。
這提示了GLF暴露于人細(xì)胞表面的糖元的分子擬態(tài)作用。
事實(shí)上，這與感染M.penetrans的患者缺乏針對這種復(fù)合物的體液免疫應(yīng)答相一致，盡管經(jīng)GLF免疫的兔和短尾猴產(chǎn)生了體液免疫應(yīng)答[56]。
GLF為一種莢膜樣物質(zhì)，它可能保護(hù)M.penetrans免于宿主的吞噬。
支原體對真核生物結(jié)構(gòu)分子擬態(tài)的另一個(gè)例子是M.pneumoniae的P1黏附素不會(huì)誘導(dǎo)黏附抑制抗體的生成，這可能對M.pneumoniae感染的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生影響。
總之，有許多證據(jù)表明，支原體存在復(fù)雜的細(xì)胞和分子的免疫系統(tǒng)激活劑。
支原體與免疫細(xì)胞的交互作用涉及蛋白、脂蛋白和糖脂，每一種都能作用于宿主細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞和(或)體液應(yīng)答。
6 關(guān)于支原體與HIV相互作用的其它觀點(diǎn)
王琪等[63-64]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)M.fermentans PG18培養(yǎng)基上清液具有明顯的逆轉(zhuǎn)錄酶活性抑制作用，表明其中有核酸酶活性的蛋白質(zhì)存在，并且可能通過對逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)產(chǎn)物DNA或者反應(yīng)基質(zhì)的酶切作用，來抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，進(jìn)而抑制HIV復(fù)制，延緩AIDS的進(jìn)程。
Kovacic等[65]調(diào)查M.fermentans在154例HIV陽性者中檢出率為5.8%，90例HIV陰性者中為11.1%，而在HIV陰性的獻(xiàn)血者和STD病人中分別為8.0%和15.0%，互相之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;同時(shí)在該隊(duì)列人群的PBMC中沒有檢測到M.pirum，因此認(rèn)為至少在血清學(xué)水平上還沒證據(jù)表明M.pirum作為HIV的協(xié)同因子起作用，但不排除在其他組織和器官中的存在。
Ainsworth等[66]也發(fā)現(xiàn)，M.fermentans在AIDS的無癥狀人群、有癥狀人群及發(fā)病者的外周血單核細(xì)胞中檢出的比例非常小，認(rèn)為M.fermentans與AIDS無關(guān)。
此外，Perez等[67]在研究支原體和異性HIV傳播之間關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，M.fermentans和M.penetrans與HIV的傳播在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無關(guān)聯(lián)。
7 小 結(jié)
綜上所述，在人體內(nèi)，支原體感染后，黏附和細(xì)胞內(nèi)定植能夠引起各種細(xì)胞因子的釋放、基因表達(dá)的改變，出現(xiàn)免疫逃逸，產(chǎn)生免疫混亂等持續(xù)性生物學(xué)特征的改變，這與機(jī)體的免疫狀況、炎癥細(xì)胞作用以及其他微生物之間的交互作用都存在關(guān)系。
然而在人體復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境中不同的細(xì)胞因子作用的情況不甚明確，感染支原體的HIV?1陽性或AIDS病人可能會(huì)感染其它種系支原體(有很多的報(bào)道AIDS病人、STD病人有支原體多重感染的情況)、病原微生物等，它們之間相互作用以及與機(jī)體的作用仍是研究領(lǐng)域的難點(diǎn)。
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