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海洋生物制藥的研究現(xiàn)狀及展望
摘要：海洋生物制藥是當(dāng)前正處于發(fā)展階段的生物醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域，是新興的制藥工業(yè)的分支學(xué)科，是研究海洋生物的藥物來源、分布、形態(tài)、鑒別、采集加工、化學(xué)成分、藥理作用、炮制、制劑、臨床前研究及臨床應(yīng)用等多學(xué)科的綜合性科學(xué)。本文闡述了在對海洋生物制藥歷程與意義解析的基礎(chǔ)上，分析了目前海洋生物制藥的研究現(xiàn)狀及展望。
關(guān)鍵詞：海洋生物;生物制藥;基因工程
海洋生物是巨大的生物資源庫，具有許多結(jié)構(gòu)新穎、活性奇特的化合物[1]，其中許多化合物如抗腫瘤、抗病毒、抗感染、抗血脂與降膽甾醇物質(zhì)、降血壓物質(zhì)、海洋生物毒素等生物活性物質(zhì)正是人類渴望獲得的，這些生物活性物質(zhì)對開發(fā)新藥具有巨大的研究和使用價值。近年來，隨著海洋開發(fā)步伐的加快和現(xiàn)代生物技術(shù)的廣泛應(yīng)用，海洋生物活性物質(zhì)的研究已涉及到生物、醫(yī)藥、化學(xué)等多方面的知識和技術(shù)，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)活性天然產(chǎn)物，并將其開發(fā)成新型藥物已經(jīng)得到了研究人員的普遍重視[2]，海洋生物制藥已成為一個嶄新的領(lǐng)域，有著廣闊的研究和市場前景。
一、海洋生物制藥的研究現(xiàn)狀
目前已經(jīng)從各類海洋生物中發(fā)現(xiàn)了3萬種以上的活性物質(zhì)，在此基礎(chǔ)上研究開發(fā)出了許多海洋生物藥物，其主要藥理作用包括抗腫瘤、防治心腦血管疾病 、抗艾滋病、抗菌、抗病毒、延緩衰老及免疫調(diào)節(jié)功能等�，F(xiàn)已開發(fā)的海洋藥物[3]已在治療癌癥、艾滋病、心腦血管病、早老年癡呆癥等一些至今仍困擾人類的疾病方面顯示出巨大的潛力。目前，海洋藥物研究的重點領(lǐng)域有：
1、抗腫瘤海洋藥物的研究
海洋抗腫瘤藥物的研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用。癌癥是對人類威脅最大的疾病之一，從海洋生物中獲得的抗癌活性物質(zhì)或?qū)ζ浣Y(jié)構(gòu)改造所得的化合物，可被制成毒性低、療效高的治療藥物。因此，海洋藥物已成為尋找新的抗癌藥物的一個最有希望的藥源。據(jù)報告顯示，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有 10%具有抗腫瘤活性，現(xiàn)已分離到的具有抗癌活性的物質(zhì)包括從海綿、海鞘、軟珊瑚、海兔等海洋生物中得到的尿苷、酰胺類、聚醚類、萜類、大環(huán)內(nèi)脂、環(huán)肽、直鏈肽等多種化合物。目前至少已有10種以上海洋抗癌藥物進(jìn)入臨床或臨床前研究階段。因此，擴(kuò)大海洋生物的活性篩選，繼續(xù)尋找高效的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢。
2、心腦血管系統(tǒng)海洋藥物的研究
目前已研究出多種海洋藥物可有效預(yù)防和治療心腦血管疾病，主要以多糖、毒素和多不飽和脂肪酸居多。如高度不飽和脂肪酸，其主要活性成分有二十碳五烯酸(epa)和二十二碳六烯酸(dha)，主要存在于海洋魚類、貝類和藻類，特別是單細(xì)胞藻類含有豐富的epa和dha，這兩種脂肪酸都具有降低血壓，降低高脂血癥患者血漿中的三酰甘油(甘油三酯)、低密度脂蛋白和膽固醇，降低血小板凝聚，增加血凝時間等功能，這種高度不飽和脂肪酸是近年來研究和應(yīng)用較多的。還有多種海洋生物毒素，不僅有強(qiáng)心作用，而且有很強(qiáng)的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究較多。此外，還有藻酸酯鈉類、螺旋藻類，后者對于高血脂和動脈粥樣硬化有良好的預(yù)防和輔助治療作用。
3、抗菌、抗病毒海洋藥物的研究
與海洋動植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，其微生物提取物或其細(xì)胞外產(chǎn)物都有抗微生物(包括細(xì)菌、真菌、微藻和原生動物)活性。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)約27%的海洋微生物代謝產(chǎn)物具有抗菌活性。近年來，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了大量具有抗細(xì)菌和真菌的化合物，包括脂肪酸類、糖脂類、丙烯酸、苯酚類、溴苯酚類、碳水化合物、n-糖苷、肽、多糖、β-胡蘿卜素等，這些化合物有的可能作為先導(dǎo)化合物，研制新的抗微生物藥物，有的可能在農(nóng)業(yè)上得到應(yīng)用，如從藍(lán)細(xì)菌中分離出來的具有抗水稻胚胞和小麥銹斑病的活性物質(zhì)。此外，從海綿、珊瑚、海鞘、凹頂藻等海洋生物中分離到的一些萜類、核苷類、多糖類、生物堿類和其他含氮化合物，都不同程度地顯示出抗病毒活性。
4、消化系統(tǒng)海洋藥物的研究
如多棘海盤車中分離的海星皂甙及羅氏海盤車中提取的總皂甙均能治療胃潰瘍，后者對胃潰瘍的愈合作用強(qiáng)于甲氰咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名為“胃可安”膠囊，治療胃潰瘍療效確切，治愈率高，已進(jìn)入臨床研究。大連中藥廠配合中藥制成“海洋胃藥”應(yīng)用于臨床已取得較好效果。
5、消炎鎮(zhèn)痛海洋藥物的研究
從海洋天然產(chǎn)物中分離的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶 a2 抑制劑，在上世紀(jì) 80 年代中期已被作為一個典型的抗炎劑在臨床試用。
6、泌尿系統(tǒng)海洋藥物的研究
褐藻多糖硫酸酯是一種水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循環(huán)、解毒、抑制白細(xì)胞及抗腫瘤等作用，臨床用于治療心臟、腎血管病，特別對改善腎功能，提高腎贓對肌酐的清除率尤為明顯，在國內(nèi)外首先用于治療慢性腎衰，挽救尿毒癥患者有明顯療效，且無毒副作用�，F(xiàn)已按國家二類新藥獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，商品名為“腎�？�” 。
7、免役調(diào)節(jié)作用海洋藥物的研究
海洋天然產(chǎn)物是免疫調(diào)節(jié)劑的重要來源。具有免疫調(diào)節(jié)活性的角叉藻聚糖，是來自大型海藻的硫酸化多糖的一大類成分，被廣泛用于腎移植的免疫抑制劑和細(xì)胞應(yīng)答的修飾劑。
8、其他海洋藥物的研究
其他如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗過敏藥物等研究亦取得較大成果。海洋是新種屬微生物的生存繁衍地，從眾多的新種屬微生物中，可以培養(yǎng)出一系列高效的抗菌藥物，如來源于多種鏈霉菌的teleocidin 即為一種強(qiáng)抗菌藥物。海洋毒素是海洋生物研究進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域，多數(shù)海洋毒素具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于許多高毒性的毒素是以針對生物神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的高特異性作用為基礎(chǔ)，因此，這些毒素及其作用機(jī)制是發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)藥物的重要導(dǎo)向化合物和線索，也可作為尋找新農(nóng)藥的基礎(chǔ)�，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的海洋毒素其化學(xué)結(jié)構(gòu)大致可分為：聚醚類化合物、含氮化合物、溶血糖脂類、記憶喪失性氨基酸貝毒、酯溶性酚類和含磷化合設(shè)物。
從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的大量活性天然成分，有的可以直接進(jìn)入新藥的研究開發(fā)，但有的活性成分存在著活性較低或毒性較大等問題。因此，需要將這些活性成分作為先導(dǎo)化合物進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，如結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造，以期獲得活性更高、毒性更小的新的化學(xué)成分。不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困難，限制了該化合物進(jìn)行臨床研究和產(chǎn)業(yè)化。尋找經(jīng)濟(jì)的、人工的、對環(huán)境無破壞的藥源已成為海洋藥物開發(fā)的緊迫課題。采用化學(xué)合成的方法進(jìn)行化合物的全合成是解決藥源問題的一個重要手段，已有不少海洋活性天然產(chǎn)物實現(xiàn)了全合成，如草苔蟲內(nèi)酯和海鞘素b均已成功地進(jìn)行了全合成，由于不少成分結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，要進(jìn)行全合成，難度大、成本高，不易形成產(chǎn)業(yè)化。
目前，海洋生物制藥主要通過海洋藥物基因工程，包括：(1)將海洋藥物基因轉(zhuǎn)入陸地生物中表達(dá);(2)將來自陸地的藥物基因轉(zhuǎn)入海洋生物中表達(dá);(3)將海洋藥物基因轉(zhuǎn)入海水養(yǎng)殖生物中表達(dá)[4]。目前的熱點集中在海洋活性天然產(chǎn)物的研究及新藥研究、海洋多糖的研究及新藥開發(fā)、海洋微生物的研究及新藥開發(fā)和海洋生物基因工程技術(shù)的研究等四個方面。但我國海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)仍存在以下問題：1.研發(fā)費(fèi)用與能力不足。2.技術(shù)兼經(jīng)營型人才與專業(yè)型人才缺乏。3.缺乏海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)化的有效機(jī)制。
二、海洋生物制藥的研究展望
二十一世紀(jì)的海洋生物技術(shù)，經(jīng)歷近半個世紀(jì)的探索和發(fā)展，已經(jīng)獲得了許多寶貴的經(jīng)驗積累和豐富的研究資料，將向著水產(chǎn)養(yǎng)殖、天然產(chǎn)物獲取和新能源
開發(fā)3個方向發(fā)展[5]。海洋生物技術(shù)的興起，再加上現(xiàn)代的化學(xué)研究方法與多種生物技術(shù)越來越緊密地結(jié)合，這大大繁榮了海洋藥物的研究與開發(fā)。
在未來的很長一段時間內(nèi)，海洋生物制藥的主要發(fā)展方向有：(1)增強(qiáng)海洋天然產(chǎn)物的活性;(2)加強(qiáng)海洋微生物藥物的開發(fā);(3)開發(fā)海洋生物細(xì)胞工程藥物;(4)開發(fā)海洋生物基因工程藥物。當(dāng)前，我國海洋生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展正處于由起步向全面邁入產(chǎn)業(yè)化崛起的關(guān)鍵時期，應(yīng)在資金和技術(shù)兩方面加大投入，保障其持續(xù)發(fā)展。在增加政府公共投入的基礎(chǔ)上，可吸引社會風(fēng)險投資，支持企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)，同時提升企業(yè)自主研發(fā)能力，逐步形成以市場為導(dǎo)向、企業(yè)為主體、高校和科研院所為支撐、其他社會資源為補(bǔ)充的技術(shù)創(chuàng)新體系。高度重視人才的培養(yǎng)和引進(jìn)、加強(qiáng)官、產(chǎn)、學(xué)、研相結(jié)合的方式，促進(jìn)我國海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，為人類的健康、作出貢獻(xiàn)，使海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)在我國經(jīng)濟(jì)乃至世界經(jīng)濟(jì)中占有一席之地。預(yù)計我國未來還將形成深海養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)、生物資源評價和保護(hù)產(chǎn)業(yè)、海洋魚類疫苗產(chǎn)業(yè)等新型的海洋生物產(chǎn)業(yè)，因此，海洋生物產(chǎn)業(yè)將成為未來中國生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點領(lǐng)域之一。
從和諧發(fā)展的角度看，我們在看到海洋藥物的巨大潛力的同時，也應(yīng)注意避免海洋生態(tài)系統(tǒng)被破壞�，F(xiàn)代生物技術(shù)應(yīng)用于海洋藥物的研究，使生物技術(shù)制藥進(jìn)入一個新的時代，為海洋科學(xué)和制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人類可持續(xù)地開發(fā)海洋資源開辟了新的道路。
參考文獻(xiàn)：
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[2]關(guān)美君，林文翰,丁源.海洋藥物-二十一世紀(jì)中國藥學(xué)研究的新熱點.中國海洋藥物,200l，20(1)：1—5.
[3] 羅素蘭,張本,長孫東亭等.海洋藥物研究新進(jìn)展及其開發(fā)戰(zhàn)略.海南大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版,2014,21(4)：365—370.
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