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阿司匹林的藥物研究-醫(yī)學(xué)論文
摘要：阿司匹林,學(xué)名又叫乙酰水楊酸(ASA),自問世以來是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥,也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。近年來,由研究發(fā)現(xiàn)它可以通過不可逆抑制環(huán)氧化酶-1(COX-1)的活性,抑制血小板的聚集的作用。被付昂凡的應(yīng)用到心腦血管疾病預(yù)防抗血小板。它可以將各類栓塞和血栓形成發(fā)生率降低25%。但是,經(jīng)過長期訪查,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者即使接受了ASA的治療,還是有血管事件復(fù)發(fā),于是提出了ASA抵抗(AR)。
關(guān)鍵詞：阿司匹林;藥物研究
1、AR的定義及相關(guān)研究
阿司匹林主要通過不可逆地將脂肪酸環(huán)氧合酶-1(COX-1)活性部位附近的529位絲氨酸乙�；�,阻斷花生四稀酸生成前列腺素H,從而減少血栓素A2(TXA2)的生成,抑制血小板聚集。臨床試驗證明,仍有一部分患者服用阿司匹林后再發(fā)心腦血管缺血性事件。因此,一些學(xué)者提出了“阿司匹林抵抗”這一概念。
通常從兩方面來定義AR:
�、俜贸Ｒ�(guī)劑量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者,即ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%,及以5×10-3mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥20%,有學(xué)者稱為“生化阿司匹林抵抗”;
②臨床上使用治療劑量的阿司匹林仍發(fā)生血栓事件,稱為“臨床阿司匹林抵抗”。臨床阿司匹林抵抗有助于確定動脈栓塞高危患者,并隨之采取某些干預(yù)措施來預(yù)防致死或致殘,因而有更大的臨床價值。Weber等學(xué)者應(yīng)用簡單的生物化學(xué)方法和體外試驗,將AR分型為:Ⅰ型抵抗(藥動學(xué)型),阿司匹林在體內(nèi)不能抑制血栓素生成,但體外加入100mmol/L濃度的阿司匹林能完全抑制膠原介導(dǎo)的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(藥效學(xué)型),阿司匹林在體內(nèi)外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗),非血小板依賴的血小板活化,指盡管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成,但低濃度的膠原(1mg/m1)便可引發(fā)血小板聚集。
2、AR的可能機制
雖然目前對AR的研究比較多,但是對AR的機制目前還不是很清楚,主要有以下幾種:
2.1劑量不足或患者依從性差
這種情況目前被認為是產(chǎn)生AR的主要原因。其劑量在100mg/d就可以產(chǎn)生對血栓素A2的抑制。有研究顯示,阿司匹林的抗栓效應(yīng)每日75～150mg與更高劑量等效,而小于75mg則效果不確定。在我國,某些醫(yī)生所用的劑量往往在50mg/d甚至更低。計量過低的阿司匹林顯然不能產(chǎn)生充分的抗血小板效應(yīng),因而患者發(fā)生血栓性事件的可能性就高。此外,由于當(dāng)心阿司匹林的副作用而自行減小劑量或不能堅持長期服用,也是影響阿司匹林臨床效果的重要因素。
2.2與基因多態(tài)性有關(guān)
(1)環(huán)氧化酶基因多態(tài)性,導(dǎo)致AR。ASR抗血小板作用機制主要是抑制環(huán)氧化酶COX-1 530位絲氨酸發(fā)生不可逆的乙酰化,從而使該酶失活。而COX-1基因存在多態(tài)性,Kawasaki等提出不同的個體之間存在COX-1基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)現(xiàn)象,這種多態(tài)性可影響COX-1蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象,使其對ASR的敏感性不均一,結(jié)果使COX-1不能被ASR滅活,從而影響ASR的抗血小板作用。
(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多態(tài)性,導(dǎo)致AR。血小板聚集共同的最后通路是凝血因子Ⅰ與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合。GPⅡb/Ⅲa復(fù)合體的多態(tài)性在于Ⅲa亞單位的多態(tài)性,定位在17號染色體上的血小板糖蛋白Ⅲa亞單位基因出現(xiàn)單核苷酸變異,導(dǎo)致二等位基因PIA1/A2的產(chǎn)生。PIA2陰性的患者,容易產(chǎn)生AR,臨床再發(fā)血栓事件幾率增加。
2.3環(huán)氧化酶的關(guān)系
環(huán)氧化酶(COX)存在兩種異構(gòu)體,即環(huán)氧化酶1(COX-1)和環(huán)氧化酶2(COX-2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2和前列腺素H2等前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應(yīng),主要是通過使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。COX-1主要存在于血小板和腎臟中,而COX-2主要存在于血小板、血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞中,存在于血小板中的COX-1是一定的,阿司匹林通過絲氨酸抑制其活性,COX-2也是同理。但是當(dāng)有炎癥刺激時,COX-2在有核細胞中的表達就增強10-20倍,而且阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。所以阿司匹林需要抑制90%以上的A2生成才能發(fā)揮其血栓作用,這就是血小板存在較高濃度COX-2患者發(fā)生AR的一個機制。
2.4其他血小板活化途徑的作用
血小板激活途徑包括A2、ADP、凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受體等,阿司匹林僅僅阻斷A2途徑,所以當(dāng)凝血酶、5-羥色胺、ADP、TXA2、腎上腺素等誘導(dǎo)劑存在時可通過其他途徑引起血小板聚集,導(dǎo)致AR。有核細胞如單核細胞因含血栓素合成酶,也可由前列腺素H2合成血栓素。其他引起血小板聚集的物理因素有高剪切應(yīng)力。
2.5其他因素
除上述導(dǎo)致AR的因素之外,還存在著許多其他因素。
①如在疾病過程中,機體對藥物反應(yīng)性的影響,包括年齡、遺傳等因素。在穩(wěn)定的冠心病人群中,22%的患者在休息狀態(tài)時對阿司匹林敏感,而運動試驗后立即變?yōu)锳R。心血管手術(shù)期間,阿司匹林的抗血小板效應(yīng)明顯降低。
�、谄渌穷惞檀碱惪寡姿幬锏挠绊�:如布洛芬等。
③兒茶酚胺水平增加運動通過提高Ⅷ因子水平及血小板活性影響凝血功能,阿司匹林治療的患者運動后血小板聚集性增加,可能與兒茶酚胺水平增加有關(guān),體育運動及其他應(yīng)急情況下,兒茶酚胺水平增加可能導(dǎo)致阿司匹林抵抗。
3、結(jié)語
對于AR,還存在很多未知因素,其復(fù)雜性和群體特征性是并存的,需進一步深入研究。我們不能因為AR得存在而放棄ASR的應(yīng)用。目前對于AR的治療還在摸索的階段,如果能夠綜合中西醫(yī)的優(yōu)點結(jié)合治療AR,相信會有益于AR患者和醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
參考文獻：
[1] 陳哲,張健,李春盛,等.辛伐他汀對老年血脂異�；颊叩难把“寤罨δ艿挠绊慬J].醫(yī)師進修雜志內(nèi)科版,2005.
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