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抗衰老藥物研究進(jìn)展
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【摘要】 通過探討各類抗衰老藥物及其主要機(jī)制和研究進(jìn)展，闡明當(dāng)前抗衰老研究和應(yīng)用現(xiàn)狀，為臨床和研究提供進(jìn)一步的資料支持。只有抗衰老機(jī)制完全被闡明后，才能有臨床療效理想的藥物。目前來看，中醫(yī)藥抗衰老是一個(gè)大有發(fā)展前景的方向。
【關(guān)鍵詞】 抗衰老;藥物;進(jìn)展
隨著我國(guó)日益進(jìn)入老齡化社會(huì)，抗衰老藥物的研究顯得十分重要�？顾ダ纤幬锸且蕴岣呱|(zhì)量為目的的一類藥物。其基本特點(diǎn)為具有整體多系統(tǒng)、多層次和多階段的調(diào)整作用，以改善或調(diào)整物質(zhì)和能量代謝為主要手段，并以延長(zhǎng)平均壽命和最高壽命以及提高生命質(zhì)量為指標(biāo)。由于衰老的機(jī)制尚未完全闡明，也就沒有一種固定的衰老學(xué)說。近代衰老學(xué)說中較為公認(rèn)的有自由基學(xué)說、免疫功能下降學(xué)說和大腦衰老中心學(xué)說等，每種學(xué)說都對(duì)應(yīng)一類抗衰老藥物，下面就各類別抗衰老藥物研究進(jìn)展進(jìn)行論述。
1 抗氧化劑該類藥物
抗衰老的理論基礎(chǔ)是1965年由Harman D提出的自由基理論，現(xiàn)已成為最重要的衰老學(xué)說之一。該理論認(rèn)為衰老的主要原因是細(xì)胞在代謝過程中不斷產(chǎn)生性質(zhì)活潑、有極強(qiáng)氧化能力的自由基。自由基對(duì)細(xì)胞大分子核酸、脂類和蛋白質(zhì)造成的氧化損傷是衰老過程的直接原因�？寡趸瘎┠芮宄杂苫乐蛊鋵�(duì)生物膜及細(xì)胞器的破壞，具有一定延緩衰老的作用，但不能增加物種的最高壽限[1]。分為非酶類抗氧化劑和酶類抗氧化劑。
1.1 維生素類
研究發(fā)現(xiàn)，VitE、VitC、VitA及β-胡蘿卜素均有抗自由基效應(yīng)因而應(yīng)用于抗衰老。
1.1.1 VitE
維生素E是一種天然的脂溶性抗氧化劑，其本身極易被氧化，能捕捉體內(nèi)脂質(zhì)自由基、超氧自由基和類脂質(zhì)自由基，發(fā)揮抗氧化作用，防止脂褐素形成;保護(hù)膜磷脂中的不飽和脂肪酸，穩(wěn)定生物膜結(jié)構(gòu)，維持膜正常功能。此外，維生素E還能防止膽固醇沉積，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管硬化等多種老年性疾病。維生素E作為體液免疫和細(xì)胞免疫的刺激物，具有推遲機(jī)體免疫系統(tǒng)衰退的作用，從而延長(zhǎng)人的壽命。實(shí)驗(yàn)表明[2]，人隨增齡各組織中維生素E含量進(jìn)行性下降。維生素E和硒可共同維持機(jī)體內(nèi)GSH-PX的活力。研究[3~5]顯示維生素E在體外能保護(hù)神經(jīng)元免受活性氧的損傷，臨床觀察也提示，增加維生素E攝入能減慢老年性癡呆(AD)和帕金森病(PD)的發(fā)展，增強(qiáng)血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。
1.1.2 VitC
維生素C是人體不可缺少的維生素，是強(qiáng)還原劑，能抗氧化并參與細(xì)胞間質(zhì)膠原蛋白合成，降低毛細(xì)血管脆性，防治壞血病。維護(hù)細(xì)胞膜的完整性，可使氧化型谷胱苷肽還原成還原型谷胱苷肽(GSH)，維生素C和GSH是體內(nèi)重要的水溶性抗氧化劑。維生素C在腸腔內(nèi)有利于鐵的吸收。維生素C能使維生素E自由基轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素E，使維生素E重新發(fā)揮作用。所以，維生素C也是一種自由基修復(fù)劑，為一種天然的水溶性抗氧化劑。維生素C能增強(qiáng)嗜中性白細(xì)胞的活性，改善免疫功能異常者嗜中性白細(xì)胞的游走和殺菌功能。維生素C還能提高腫瘤患者淋巴細(xì)胞對(duì)PHA的反應(yīng)性。目前研究[6]還顯示，大劑量維生素C有降低血糖并改善糖代謝與脂代謝的作用。維生素C還能預(yù)防高血壓，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病毒感染的抵抗力，改善病毒性心肌炎等作用，增加補(bǔ)體C1產(chǎn)生，促干擾素合成。
1.1.3 β-胡蘿卜素
β-胡蘿卜素是維生素A的前體，與膜脂雙層分子結(jié)合能保護(hù)細(xì)胞，免受細(xì)胞內(nèi)外自由基損傷。β-胡蘿卜素具有阻止LDL被氧化形成氧化型LDL的作用，而有毒性的氧化型LDL會(huì)導(dǎo)致血管上皮細(xì)胞的損傷，從而加速脂質(zhì)在損傷部位的沉積形成斑塊，以至阻塞血管，引發(fā)阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化等。因而具有防治阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)等，具有抗氧化作用。
1.2 酶類抗氧化劑
酶類抗氧化劑研究比較多，頗受關(guān)注。其中，超氧化物歧化酶(SOD)是公認(rèn)最重要的抗氧化酶，此外，還有輔酶Q、硫辛酸(LA)、過氧化氫酶(CAT)、過氧化物酶(POD)、谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px)、還原型谷胱苷肽酶(GSH)、谷胱苷肽還原酶(GR)、酪氨酸磷脂酶-1B等[7]。
1.2.1 SOD
SOD可使氧自由基發(fā)生歧化反應(yīng)而被清除。目前臨床使用其修飾衍生物和脂質(zhì)體凍干劑。現(xiàn)已知O2是機(jī)體內(nèi)最早形成的活性氧/自由基(ROS/FR)，其他ROS/FR均由O2衍生而來，并引發(fā)機(jī)體內(nèi)各種生物分子的過氧化損傷。SOD作為機(jī)體內(nèi)清除O2的惟一金屬酶類，是機(jī)體內(nèi)抗過氧化損傷的第一道十分重要的防線。故SOD可治療與O2有關(guān)的許多疾病和延緩衰老。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[8]機(jī)體內(nèi)SOD活力隨增齡而逐漸下降，老年人(60歲以后)紅細(xì)胞SOD活力顯著低于中青年人。但目前SOD主要作為人局部抗衰老劑使用，已有含SOD成分的護(hù)膚品和牙膏上市，可以在一定程度上防止皮膚衰老，阻止脂褐質(zhì)形成和防治炎癥。目前認(rèn)為，眼晶狀體的氧化損傷是各類白內(nèi)障(包括老年性白內(nèi)障)發(fā)病的重要原因。Petkan等用SOD治療白內(nèi)障獲得較好效果[9]。
1.2.2 LA
LA是二硫化合物，可通過線粒體硫辛酸酰胺脫氫酶還原成強(qiáng)的抗氧化劑二氫硫辛酸，能使一些被氧化的抗氧化劑如維生素E和維生素C再循環(huán)，并能提高細(xì)胞內(nèi)GSH的含量。能改善老年機(jī)體的抗氧化狀態(tài)和代謝活性。
2 免疫調(diào)節(jié)劑
免疫調(diào)節(jié)劑的主要作用是通過提高和調(diào)節(jié)免疫功能，延緩免疫老化，提高老年人的抗病能力和免疫活力。常用制劑有轉(zhuǎn)移因子、免疫胸腺因子、胸腺素、核酸制劑、干擾素誘導(dǎo)劑等。
2.1 胸腺素
胸腺素(Thymosin)為人類胸腺的上皮細(xì)胞分泌。同時(shí)，胸腺也是生成淋巴細(xì)胞的重要器官。人或動(dòng)物到性成熟期胸腺便開始退化，胸腺皮質(zhì)減少，胸腺質(zhì)量隨之減輕，T淋巴細(xì)胞減少，細(xì)胞免疫功能下降，同時(shí)， 胸腺素水平也逐漸降低，T細(xì)胞隨之加速衰老。胸腺素可使骨髓產(chǎn)生的T細(xì)胞軟化為干淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。故臨床上用胸腺素提高機(jī)體T細(xì)胞的免疫功能，防止或推遲衰老的到來，延緩一些老年性疾病的發(fā)生、發(fā)展。
2.2 植物血凝素
植物血凝素又稱為PHA，屬于高分子糖蛋白。它存在于一些豆類種子中，因?qū)t細(xì)胞有凝集作用而得此名。本品能活化淋巴細(xì)胞，后者分裂增殖并釋放出淋巴因子，進(jìn)一步提高巨噬細(xì)胞的吞噬作用。而且，對(duì)病毒侵襲的細(xì)胞也有殺滅作用，并誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素。體外試驗(yàn)表明[10]，PHA能抑制多種癌細(xì)胞(如艾氏腹水癌)的生長(zhǎng)。臨床主要用于治療因免疫功能受損傷引起的疾病，如急性肝炎等，也可用于抗衰老。
2.3 核酸類制劑
核酸是遺傳信息的載體。正常人一般從飲食中即可獲得足夠的核酸，并不需要額外加以補(bǔ)充。但是，在某些病理?xiàng)l件下，適量地加入或補(bǔ)充RNA和DNA，可作為對(duì)某些老年相關(guān)疾病的輔助治療。免疫核糖核酸(Immun RNA，i-RNA)：可分為異種免疫核糖核酸、同種異體免疫核糖核酸和純系動(dòng)物免疫核糖核酸等。臨床上，所用的i-RNA是從正常人或腫瘤痊愈患者的淋巴結(jié)中抽取或從被自體瘤細(xì)胞或相同組織的同種異體瘤細(xì)胞特異性致敏動(dòng)物的淋巴細(xì)胞中提取。臨床主要用于某些老年相關(guān)疾病的輔助治療。
3 預(yù)防大腦衰老制劑
3.1 腦活素
為治療腦功能紊亂的新藥，腦活素是用生物技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的酶降解純化的豬腦蛋白制成的一種肽制劑，為腦蛋白水解提取的游離氨基酸及低分子肽的混合注射液。其藥理作用機(jī)制：可透過血腦屏障，直接進(jìn)入腦神經(jīng)細(xì)胞中，從而改善腦內(nèi)能量代謝;尚可啟動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶及催化其他激素系統(tǒng)，改善學(xué)習(xí)及記憶等，提高應(yīng)變反應(yīng)能力。在臨床對(duì)照試驗(yàn)中[11]，腦活素能改善記憶、認(rèn)知能力，血管性癡呆患者的自我評(píng)價(jià)，在中風(fēng)和顱腦損傷后用腦活素治療可以加速恢復(fù)。
3.2 都可喜
可提升動(dòng)脈血氧濃度，增加肺部血液帶氧量，保證動(dòng)脈管壁及大腦組織的持續(xù)性供氧，改善缺氧后的氧氣供應(yīng)，保證神經(jīng)細(xì)胞更好地發(fā)揮其功效。臨床主要用于亞急性及慢性大腦血管功能不全及其引起的各種癥狀，如記憶力喪失、智力及注意力下降、血管性視網(wǎng)膜及內(nèi)耳功能紊亂等。
3.3 尼麥角林
是一種周圍血管擴(kuò)張劑，具有α受體阻滯作用及促進(jìn)腦部新陳代謝作用。主要藥理作用：(1)可減少腦血管阻力，增加動(dòng)脈血流量和腦動(dòng)脈血氧濃度及葡萄糖水平;(2)可減少肺血管阻力;(3)可增加肢體血流量，特別是對(duì)由于功能性血管病變引起的血液灌注不足癥狀的改善，效果顯著。臨床試驗(yàn)[12]顯示， 尼麥角林可非常有效地改善大腦循環(huán)系統(tǒng)及肢體血流量不足的癥狀。在治療劑量時(shí)，通常不會(huì)影響正常血壓，對(duì)高血壓有一定的降壓功效。
3.4 吡拉西坦
為γ-氨基丁酸衍生物，能促進(jìn)大腦對(duì)磷脂和氨基酸的利用，增加腦血流量，從而可改善腦缺氧。臨床主要用于腦動(dòng)脈硬化及腦血管意外所致的記憶和思維障礙，亦用于藥物中毒、腦外傷所引起的腦損傷和一氧化碳中毒所致的記憶和思維障礙，尚可用于老年退行性腦功能不全綜合征，如反應(yīng)遲鈍、意識(shí)障礙、眩暈等。
3.5 吡硫醇
為維生素B6的衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖及氨基酸代謝，并能增加頸動(dòng)脈血流量，從而改善腦供血。
4 其他類別
4.1 單胺氧化酶抑制劑
常用制劑是普魯卡因、益康寧、復(fù)方益康寧、�？禈�、GH3(老年維生素H3)抑制單胺氧化酶活性，提高兒茶酚胺水平，促進(jìn)新陳代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)平衡，增強(qiáng)記憶功能。普魯卡因臨床上主要用于局部麻醉。1957年，在德國(guó)國(guó)際治療學(xué)術(shù)大會(huì)上，羅馬尼亞巴洪老年病研究所所長(zhǎng)阿斯蘭教授發(fā)表有關(guān)GH3研究結(jié)果，隨后50多個(gè)臨床醫(yī)療報(bào)告陸續(xù)得到報(bào)道，證實(shí)GH3對(duì)老年人病癥的預(yù)防和治療確實(shí)具有特殊的功效。世界各國(guó)醫(yī)學(xué)專家對(duì)GH3進(jìn)行試驗(yàn)后，均證明療效卓著，具有延年益壽之功效。自20世紀(jì)50年代初，人們發(fā)現(xiàn)普魯卡因是單胺氧化酶(MAO)的抑制劑后，對(duì)它作為抗氧化劑及MAO抑制劑的研究也開始受到人們的日益關(guān)注。因?yàn)镸AO廣泛分布于人體各組織中，特別是肝、腎、腦等組織中含量較高，其作用是使機(jī)體內(nèi)的胺類氧化形成醛類，同時(shí)產(chǎn)生H2O2和NH3。由于MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，5，6-4氫基吡啶)是MAO的底物， MPTP在單胺氧化酶B(MAO-B)作用下氧化生成MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶)。后者引起細(xì)胞神經(jīng)毒性，干擾線粒體呼吸功能，使細(xì)胞受氧化損傷，并對(duì)中樞多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)有選擇性損害作用，引起帕金森氏病。大量實(shí)驗(yàn)表明，人到35或45歲后機(jī)體內(nèi)MAO -B活性顯著上升，而使單胺類遞質(zhì)不足并產(chǎn)生大量H2O2，進(jìn)而產(chǎn)生毒性更大的OH-，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。最終加速人體老化或患病。所以，普魯卡因作為MAO的抑制劑可阻斷MPTP的氧化和H2O2的產(chǎn)生，從而起到延緩衰老和改善老年性疾病(如帕金森氏病)的作用[13]。
4.2 激素類制劑
4.2.1 褪黑激素
又稱為美拉托寧，可調(diào)節(jié)其他激素在機(jī)體內(nèi)每天晝夜節(jié)律性變化，其作用如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)因子，能增強(qiáng)或抑制許多不同細(xì)胞對(duì)其他外來信號(hào)的反應(yīng)性。褪黑激素也是一種自由基強(qiáng)有力的清除劑，能防止組織細(xì)胞免受自由基的氧化損傷。褪黑激素的增齡性下降及循環(huán)中褪黑激素的水平均可受到藥理和生理活動(dòng)的影響�，F(xiàn)已明確，限食能提高褪黑激素的水平，并可防止其隨著年齡的增加而下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞培養(yǎng)都表明，褪黑激素可明顯影響老化的某些環(huán)節(jié)和老化的相關(guān)疾病[14]。褪黑激素能改善大腦和免疫系統(tǒng)功能，臨床主要用于改善大腦和免疫系統(tǒng)功能。
4.2.2 脫氫表雄酮
為正常成人腎上腺皮質(zhì)所分泌的甾體，是性激素的前體，并不具有雄激素的生物活性。在血漿中以脫氫表雄酮硫酸酯(DS)形式存在，DS是一個(gè)具有高度特異性的個(gè)體指標(biāo)，具有增齡性減低的特點(diǎn)。口服小劑量DS可降低血脂水平及食欲，提高腦記憶功能及機(jī)體免疫功能等，臨床主要用于老年人的抗衰防老。
4.2.3 人類生長(zhǎng)激素
為由垂體前葉提取的水溶性蛋白，為191個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽。靜脈注射本品后，在血循環(huán)中半衰期為20~30min，存留于組織內(nèi)的時(shí)間較久，主要通過肝臟代謝。生長(zhǎng)激素由垂體前葉產(chǎn)生，其分泌受到神經(jīng)和體液的調(diào)控，包括下丘腦所分泌的生長(zhǎng)激素釋放素、生長(zhǎng)激素釋放抑制素等。促使生長(zhǎng)激素分泌增加的因素有：睡眠、體力活動(dòng)、精神激奮和低血糖等。生長(zhǎng)激素可通過促進(jìn)長(zhǎng)骨的軟骨生長(zhǎng)進(jìn)而使動(dòng)物骨骼長(zhǎng)度增加，對(duì)于代謝也有廣泛作用，如促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，拮抗胰島素的效應(yīng)，妨礙葡萄糖的攝取與代謝(致糖尿病作用)，引起氮、磷、鈉、鉀等滯留等。臨床主要用于生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥，也用于60歲以上老年人的抗衰老。
4.2.4 溴隱亭
為多巴胺受體激動(dòng)劑、促乳素分泌抑制劑，其應(yīng)用范圍可分為內(nèi)分泌病學(xué)適應(yīng)證和神經(jīng)病學(xué)適應(yīng)證兩種。與抗衰老有關(guān)的是其神經(jīng)病學(xué)作用，具有多巴胺能活性，可激動(dòng)多巴胺受體，使紋狀體內(nèi)的神經(jīng)化學(xué)恢復(fù)平衡。在使用較高劑量時(shí)，能有效地治療因黑質(zhì)紋狀體多巴胺缺乏引起的帕金森病，可改善震顫、僵直、活動(dòng)遲緩和帕金森病任何階段的其他癥狀，通常療效可保持多年。與左旋多巴合用可加強(qiáng)抗帕金森病的作用，并可減少左旋多巴的用量。對(duì)長(zhǎng)期使用左旋多巴發(fā)生療效減退或產(chǎn)生不隨意的異常運(yùn)動(dòng)(如舞蹈病樣運(yùn)動(dòng)障礙和疼痛性張力障礙)，用藥末期失效和出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象的患者，溴隱亭均可獲得滿意療效。溴隱亭可改善帕金森病患者常有的抑郁癥，與其具有抗抑郁作用有關(guān)。
4.3 中醫(yī)藥
中醫(yī)理論中對(duì)衰老的機(jī)制也有多種不同的認(rèn)識(shí)，但總的來說，認(rèn)為衰老首要是腎虛，其次是脾虛，再次是氣血兩虛。所以補(bǔ)腎、健脾、益氣是延緩衰老的基本途徑，活血化瘀是延緩衰老的主要方法。近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)抗衰老中藥進(jìn)行了大量研究，初步提示了中藥抗衰老的優(yōu)勢(shì)所在，但由于抗衰老本身的長(zhǎng)期性和復(fù)雜性，目前中醫(yī)藥的療效尚缺乏可靠的臨床研究資料。
5 結(jié)論
抗衰老已成為21世紀(jì)的重要課題之一，但衰老的機(jī)制尚未完全闡明。目前的抗衰老藥物與衰老機(jī)制的學(xué)說一樣是多種多樣的，雖都有一定療效但很難有一種藥物能兼顧到衰老的多個(gè)方面。衰老本身是緩慢發(fā)生于整個(gè)機(jī)體多系統(tǒng)、多臟器的結(jié)構(gòu)破壞和功能紊亂，這正與中醫(yī)藥的作用特點(diǎn)相契合，因而中醫(yī)藥在這一方面是有優(yōu)勢(shì)的，應(yīng)從中國(guó)古代醫(yī)籍中整理和發(fā)掘有效方法，并將傳統(tǒng)抗衰老理論與現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)測(cè)試手段有機(jī)結(jié)合，這樣才能兼有傳統(tǒng)與現(xiàn)代特色，找到理想的抗衰老方法。
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