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雷公藤多苷對性腺毒性的防范對策研究
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【關(guān)鍵詞】 雷公藤多苷;性腺毒性;防范
【摘要】雷公藤多甙作為一種新型的免疫抑制劑已經(jīng)在臨床應(yīng)用中越來越廣泛，但由于毒性大，特別是對性腺毒性問題,給腎病患者的治療帶來很大限制。筆者近幾年結(jié)合國內(nèi)相關(guān)研究情況采取多種措施防范雷公藤多甙對性腺毒性問題綜述如下。
1雷公藤多甙的藥理作用及臨床應(yīng)用
雷公藤多甙為雷公藤的半提純品，雷公藤味苦、辛，性涼，具有祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效�，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等多種藥理活性，對類風(fēng)濕性疾病、腎小球腎炎、腎病綜合征、IgA腎病、紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎等多種自身免疫性疾病具有獨特療效。
2雷公藤多甙致性腺損害的臨床證據(jù)
2.1 雷公藤多甙對女性生殖系統(tǒng)的影響
生殖系統(tǒng)是雷公藤多甙臨床不良反應(yīng)的多發(fā)系統(tǒng)。女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)。2003年卜凡靖等[1] 發(fā)現(xiàn)11例口服雷公藤多甙出現(xiàn)育齡婦女閉經(jīng)，停藥后26 ~40天來月經(jīng)，繼續(xù)用藥仍然閉經(jīng)。此11例患者無月經(jīng)不調(diào)史，口服雷公藤多甙后出現(xiàn)閉經(jīng)癥狀，表明閉經(jīng)為雷公藤多甙所致。同時可知本藥損害是可復(fù)性的，停藥后或間斷用藥后恢復(fù)正常。許氏等[2] 報告：應(yīng)用雷公藤多甙，副作用發(fā)生率為64.2%，其中閉經(jīng)為影響女性治療的最主要因素。林氏等[3] 臨床觀察長期服用雷公藤多甙女性病人9例,導(dǎo)致高促性腺激素性閉經(jīng)，后期發(fā)現(xiàn)除1例仍在用藥外,其余8例均已停藥1年以上,但月經(jīng)周期仍未恢復(fù),其中6例伴子宮萎縮者。高促性腺激素性閉經(jīng)為卵巢性閉經(jīng),反映卵巢功能減退或衰竭。
2.2雷公藤多甙對男性生殖系統(tǒng)的影響郭燕等[4]
從男性服用該藥者中采集精液，發(fā)現(xiàn)服藥1個月后，精子數(shù)量無明顯改變，精子活力下降50%;服藥2個月后，精液中已無精子可見。唐永等[5] 觀察66例因皮膚病應(yīng)用雷公藤多苷片的男性患者，用藥4~6周精液檢查異常者24例，停藥3~5個月90%患者生殖功能逐漸恢復(fù)。
2.3對小兒性腺發(fā)育的影響張維真等[6]
關(guān)于雷公藤對患兒性腺的遠期影響的觀察報告認(rèn)為：在小兒時期應(yīng)用雷公藤多甙對青春發(fā)育期的影響，有一定性別差異，對女性青春發(fā)育期、月經(jīng)周期、第二性征及性腺激素水平的影響不明顯，對男性的第二性征及性激素?zé)o影響，但對部分患兒青春期的生精過程有影響，此影響與用藥劑量及年齡有關(guān)，對已經(jīng)停用雷公藤多甙片平均9.5年的小兒腎病患者進行追蹤調(diào)查,結(jié)果表明：雷公藤多甙對小兒性腺遠期影響有性別差異,與用藥年齡關(guān)系不明顯,損傷程度與藥物劑量有關(guān),累積量>135mg/kg時,可造成男性患兒青春期性腺發(fā)育障礙,嚴(yán)重者導(dǎo)致不育。
3雷公藤多甙致性腺損害的機制及理論研究
3.1雄性性腺損害高氏等[7] 報道：
對男性患者，雷公藤可抑制精細胞中酶的活性，導(dǎo)致精子產(chǎn)生和成熟障礙，表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動力降低，畸形率增加，導(dǎo)致不育癥。動物實驗表明:雷公藤多甙可使雄性大鼠產(chǎn)生可逆性不育，表現(xiàn)為附睪尾精子數(shù)目明顯減少，殘存精子畸變，附管內(nèi)可見精子斷頭及脫落細胞，睪丸間質(zhì)細胞一氧化氮合成酶平均密度下降，并可使血清睪酮水平明顯降低。
3.2雌性性腺損害雷公藤
作為一種細胞毒性藥物引起閉經(jīng),其機制是:它作用于卵巢的卵泡細胞，引起卵巢功能減退和衰竭，卵泡分泌雌激素水平下降,反饋到垂體引起卵泡刺激素和黃體生成素分泌過高，產(chǎn)生閉經(jīng)。屬高促性腺激素水平的臨床閉經(jīng)[3] 。
4雷公藤多甙致性腺損害發(fā)生特點
4.1與所用劑量呈正相關(guān)小劑量用藥,發(fā)生率明顯降低。
4.2與患者的年齡呈負相關(guān)隨著年齡的增大,不良反應(yīng)的發(fā)生率可逐漸地減少,老年人應(yīng)用此類藥品具有起效快、不良反應(yīng)少等特點[8] 。這與老年人內(nèi)分泌功能及免疫功能減退有關(guān)。
4.3與服藥時間有關(guān)有實驗證實雷公藤毒性作用具有時間節(jié)律性[9] 。小鼠連續(xù)給藥12周后，早上給藥組較晚上給藥組具有更明顯的生殖系統(tǒng)毒性和肝臟毒性。雷公藤乙酸乙酯提取物中午給藥動物的死亡率較高， 而下午8時至次日清晨8時給藥動物的死亡率最低[10] 。
4.4與藥性有關(guān)雷公藤味苦性寒涼，長期服用易損傷一身之陽氣。實驗室研究發(fā)現(xiàn)，補腎可減輕雷公藤對雌鼠生殖系統(tǒng)的毒副作用,能保護卵巢功能，臨床驗證：溫陽益腎活血藥物能拮抗雷公藤多甙的毒性[11]。
5雷公藤多甙增效減毒對策的研究思路
5.1服藥劑量與用藥時間根據(jù)雷公藤毒性具有時間節(jié)律性的特點：中午12時給藥，毒性最高，下午8時至次日清晨8時給藥者，毒性最低[10] 。筆者的做法是：對于雷公藤多甙有適應(yīng)證的腎病患者用治療量分早晚二次服用，根據(jù)病情服用1~3個月后，再用半治療量每晚一次頓服3~6個月，對于有月經(jīng)紊亂者用間斷服用方式減低雷公藤多甙的毒性反應(yīng)。
5.2辨證應(yīng)用雷公藤多甙由于雷公藤性寒涼，具有清熱解毒、祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)之功效，主要適用于濕熱瘀阻者，對肝腎陰虛者應(yīng)與補益肝腎、益氣健脾藥物同用,以減少雷公藤多甙毒副作用的發(fā)生。
5.3重點研究思路根據(jù)雷公藤的現(xiàn)代藥理研究成果及動物實驗和臨床研究進展進行論證，精選出針對雷公藤對性腺毒性有減毒增效作用的藥對或小復(fù)方，總結(jié)中藥配伍對雷公藤減毒增效作用的配伍規(guī)律、組方，研究一個多途徑、多靶點阻斷雷公藤毒副作用的中藥方劑。
5.4研制外用制劑積極開發(fā)和研制雷公藤外用制劑，對推動中醫(yī)內(nèi)病外治理論的發(fā)展、提高雷公藤制劑療效、降低毒副作用具有重要作用。
綜上所述，隨著雷公藤多甙在腎病領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,其對性腺的損害是不容忽視的，中藥拮抗其毒副作用的機制方面的研究仍存諸多不足，因此，為中藥拮抗雷公藤多甙毒副作用找到理論、臨床及實驗依據(jù)，對于研發(fā)中藥復(fù)方雷公藤制劑，更安全、更有效地應(yīng)用雷公藤多甙意義重大。
【參考文獻】
1卜凡靖，于新果.雷公藤多苷致育齡婦女閉經(jīng)11例分析.實用醫(yī)技雜志,2004,11(2):138.
2許杰州,黃少弼,肖征宇?雷公藤多甙的副作用123例報告?汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1996,(2)：54?
3林金芳，于傳鑫.高促性腺激素繼發(fā)閉經(jīng)的臨床研究.中華婦產(chǎn)科雜志，1996，31(5):278-282.
4郭燕，張志榮.雷公藤多甙對精子發(fā)生的影響.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，1998，18(1)：69.
5唐永，張霞，蘇蓓蓓.雷公藤在皮膚科應(yīng)用中的不良反應(yīng)(附163例臨床分析).臨床皮膚科雜志，2003，27(6)：377.
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