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質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥企業(yè)的應(yīng)用
下面是小編整理推薦的生物制藥畢業(yè)論文，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥企業(yè)的應(yīng)用，歡迎大家閱讀!
摘要：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念于ICH[1] Q9中首次提出，ICH是1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)發(fā)起建立，他們提出一套套技術(shù)要求的指導(dǎo)原則，影響和引導(dǎo)著世界藥業(yè)發(fā)展方向。中國GMP[2]于2010年版(2011年3月1日起施行)中正式引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，本文對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥企業(yè)的具體應(yīng)用進(jìn)行了闡述。
關(guān)鍵詞：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 制藥 管理
一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在GMP中的概念
是對藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的識別、評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，運(yùn)用時(shí)可采用前瞻或回顧的方式。
二.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則與方針
(一)基本原則
1.應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。
2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。
(二)管理方針
1.在藥品研制與生產(chǎn)過程中利用有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理辦法主動確定并控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，消除或者不斷降低患者使用藥品的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)患者收益的最大化。
2.通過系統(tǒng)的、透明的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)溝通，讓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)方了解、掌握相關(guān)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，便于收益與風(fēng)險(xiǎn)的決策。
3.通過實(shí)施有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，完善企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，實(shí)現(xiàn)各種標(biāo)準(zhǔn)都建立在影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)上。
三.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用
(一)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動條件
1.新產(chǎn)品或新工藝移交;
2.發(fā)生變更;
3.發(fā)生投訴或召回;
4.廠房、設(shè)備、設(shè)施設(shè)計(jì);
5.開展驗(yàn)證;
6.發(fā)生關(guān)鍵偏差;
7.發(fā)生OOS;
8.法規(guī)及技術(shù)要求更新。
9.當(dāng)企業(yè)的管理層、客戶提出對質(zhì)量管理更高的要求時(shí)。
(二)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用范圍
應(yīng)盡可能的將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理這種方法應(yīng)用到藥品生產(chǎn)的各個(gè)方面。
1.質(zhì)量管理部分的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
(1)文件
國內(nèi)和國外出臺新的或者更新相關(guān)的GMP法規(guī)及指南后，應(yīng)評估公司現(xiàn)在的文件狀態(tài)與法規(guī)的符合性，制定糾正措施，消除或減小法規(guī)給藥品生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，確定是否需要編制新的SOP、指南等。
(2)教育與培訓(xùn)
在員工的教育，經(jīng)驗(yàn)及工作習(xí)慣基礎(chǔ)上辨識初始的或正在進(jìn)行的培訓(xùn)，并且對先前的培訓(xùn)進(jìn)行周期性的評估(如效果);辨識人員的培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，資格以及實(shí)際能力以進(jìn)行一個(gè)可靠的操作并且不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。
(3)質(zhì)量缺陷
對所懷疑的質(zhì)量缺陷，投訴，趨勢，偏差，調(diào)查，OOS 結(jié)果等提供辨識，評價(jià)以及溝通所懷疑的質(zhì)量缺陷的潛在質(zhì)量影響，投訴，趨勢，偏差，調(diào)查以及超標(biāo)數(shù)據(jù)結(jié)果等對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響提供基礎(chǔ);促進(jìn)與藥品管理機(jī)構(gòu)之間的風(fēng)險(xiǎn)溝通及確定解決嚴(yán)重的質(zhì)量缺陷的適宜措施(如，產(chǎn)品召回)。
(4)審計(jì)/檢查
為了定義審計(jì)的頻率和范圍，內(nèi)部的和外部的都應(yīng)該考慮如下因素：現(xiàn)有的法規(guī)要求;公司或設(shè)備全部的現(xiàn)行狀態(tài)及歷史;一個(gè)公司的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施結(jié)果;現(xiàn)場的復(fù)雜性;生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性;產(chǎn)品的復(fù)雜性及治療顯著性;質(zhì)量缺陷的數(shù)量及顯著性(如召回);先前審計(jì)/檢查的結(jié)果;建筑，設(shè)備，工藝，關(guān)鍵人員的重大變動;對于某產(chǎn)品制造經(jīng)驗(yàn)(如頻率，體積，批數(shù)量);官方控制實(shí)驗(yàn)室的檢測結(jié)果。
(5)定期評審
在產(chǎn)品質(zhì)量評審之內(nèi)，為了選擇，評估和解釋趨勢數(shù)據(jù)結(jié)果。
(6)變更管理/變更控制
在藥品開發(fā)和生產(chǎn)過程中的知識與信息基礎(chǔ)上進(jìn)行變更管理;對變更造成可能的最終產(chǎn)品的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià);對廠房，設(shè)備，物料，制造工藝或執(zhí)行的技術(shù)轉(zhuǎn)移的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià);確定在變更之前要采取的措施，如另外的檢測，(再)定性，(再)驗(yàn)證。
(7)持續(xù)改進(jìn)
貫穿產(chǎn)品生命周期的全部過程的公共設(shè)施持續(xù)改進(jìn)需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。
(8)開發(fā)部分的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
通過風(fēng)險(xiǎn)評估，選擇最佳的工藝設(shè)計(jì)，在較寬的物料屬、操作選項(xiàng)和工藝參數(shù)范圍內(nèi)，增強(qiáng)產(chǎn)品的性能;評估原材料，溶劑，活性藥物中間體起始原料，活性藥物中間體本身、賦形劑或包材的關(guān)鍵性質(zhì);建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確定關(guān)鍵的工藝參數(shù)，以減小產(chǎn)品質(zhì)量屬性的變化、減少產(chǎn)品及物料的缺陷、減少生產(chǎn)缺陷。評估與放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移有關(guān)的額外的研究的需要(如生物等效性，穩(wěn)定性)。
(9)廠房、設(shè)備和公用設(shè)施的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
�、購S房/ 設(shè)備的設(shè)計(jì)
當(dāng)設(shè)計(jì)建筑和廠房時(shí)，為了確定合適的地方(例如，物料和人的流向;使污染最小化;害蟲控制措施;避免混淆;開放與密閉設(shè)備;潔凈室與隔離技術(shù);專用或隔離的設(shè)施/設(shè)備)。為了確定與產(chǎn)品接觸的合適的設(shè)備和包裝的物料(如不銹鋼級別，墊圈，潤滑劑的選擇);確定合適的公用設(shè)施(如，蒸汽，氣體，能源，壓縮空氣，加熱，HVAC[3]系統(tǒng)，水);對于關(guān)聯(lián)的設(shè)備確定合適的預(yù)防性維修(如所需要的必須的備用部件清單)。
②設(shè)施的衛(wèi)生狀況
保護(hù)產(chǎn)品免受環(huán)境傷害，包括化學(xué)的，微生物的，物理傷害(如，確定合適的衣服和長衣，衛(wèi)生相關(guān)的);保護(hù)環(huán)境(如人員，潛在的交叉污染)免受到所生產(chǎn)的產(chǎn)品造成的相關(guān)傷害。
③廠房/ 設(shè)備/ 設(shè)施的確認(rèn)
確定廠房，建筑，生產(chǎn)設(shè)備以及實(shí)驗(yàn)室儀器(包括適當(dāng)?shù)男Ｕ椒?的確認(rèn)的范圍和廣度。
④設(shè)備清潔以及環(huán)境控制
在目標(biāo)使用的基礎(chǔ)上區(qū)分影響和決策(如：多重目的對單一目的、單批對連續(xù)性生產(chǎn));確定可接受的清潔驗(yàn)證限度。
�、菪Ｕ�/ 預(yù)防性維修
通過風(fēng)險(xiǎn)管理設(shè)立合適的校正及維修時(shí)間表。
⑥計(jì)算機(jī)系統(tǒng)以及計(jì)算機(jī)控制設(shè)備
通過風(fēng)險(xiǎn)管理選擇計(jì)算機(jī)硬件和軟件的設(shè)計(jì)方案(如：模塊，結(jié)構(gòu)，故障耐受性);確定驗(yàn)證的廣度(如：辨識關(guān)鍵操作參數(shù)、要求與設(shè)計(jì)的選擇、代碼評審、檢測和測試方法的廣度、電子記錄及信號的可信度)。
(10)物料管理部分的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
�、賹⿷�(yīng)商和合同廠家進(jìn)行評估和評價(jià)
對供應(yīng)商和合同廠家提供一個(gè)全面的評估(如審計(jì)，供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議)。
②起始物料
對與起始物料變動相關(guān)的差異以及可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)(如，時(shí)長，合成路線)。
�、畚锪鲜褂�
確定待驗(yàn)狀態(tài)下的物料是否適宜使用(如：為了進(jìn)一步內(nèi)部加工);確定重處理，返工，使用回收物料的適宜性。貯藏，后勤以及分裝條件。評估為確保保持適宜的儲存和運(yùn)輸條件的安排的正確性(如：溫度、濕度、容器設(shè)計(jì)、冷鏈管理)。維持基本設(shè)施(如，確保正確運(yùn)輸條件的空間，臨時(shí)貯藏，危險(xiǎn)物料和控制物料的處理，海關(guān)報(bào)關(guān))。提供適當(dāng)信息以便確保藥品有效性(例如，供應(yīng)鏈的風(fēng)險(xiǎn)排行)。
2.生產(chǎn)部分的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
(1)驗(yàn)證
通過風(fēng)險(xiǎn)管理采用最差狀況方法來確定驗(yàn)證以及驗(yàn)證活動(如分析方法，工藝，設(shè)備和清潔方法)的范圍和程度;測定跟蹤措施(如，取樣，監(jiān)控以及再驗(yàn)證)的廣度;區(qū)別關(guān)鍵的和非關(guān)鍵的工藝步驟以便于設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案。
(2)過程取樣檢測
評價(jià)過程工藝控制實(shí)驗(yàn)的頻率和廣度(如：證明在有效控制條件下減少的檢測);對工藝分析技術(shù)(PAT)及參數(shù)和實(shí)時(shí)放行的聯(lián)合使用進(jìn)行估計(jì)和證明。
(3)生產(chǎn)策劃
測定適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)策劃(例如：專用的，暫時(shí)現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝順序)。
3.實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究部分的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
(1)超標(biāo)數(shù)據(jù)(OOS)和異常分析(AAR)結(jié)果
在調(diào)查超標(biāo)數(shù)據(jù)和異常分析結(jié)果期間，辨識潛在的根本原因以及改正措施。
(2)復(fù)驗(yàn)期/失效期
評估中間體、輔料和原料的測試和儲存的正確性。
4.包裝和標(biāo)簽部分的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
(1)包裝的設(shè)計(jì)
設(shè)計(jì)外包裝以保護(hù)已經(jīng)內(nèi)包裝的產(chǎn)品(如:為了確保產(chǎn)品可靠性，標(biāo)簽易讀性)。評估包裝的合法性。
(2)容器密閉系統(tǒng)的選擇
確定容器密閉系統(tǒng)的關(guān)鍵性參數(shù)。
(3)標(biāo)簽控制
基于不同的產(chǎn)品標(biāo)簽和同種標(biāo)簽的不同版本混淆的可能性設(shè)計(jì)標(biāo)簽管理程序。
四.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程
建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理小組→確定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目→啟動風(fēng)險(xiǎn)管理程序→執(zhí)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估→制訂、執(zhí)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃→執(zhí)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)再評估→關(guān)閉風(fēng)險(xiǎn)管理程序。
注釋：
[1] 人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會。
[2] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。
[3] 空氣凈化系統(tǒng)。
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