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生物制藥園區(qū)建設(shè)項(xiàng)目環(huán)評(píng)編制要點(diǎn)
現(xiàn)代生物制藥技術(shù)是一項(xiàng)與制藥產(chǎn)業(yè)結(jié)合極為密切的高新技術(shù),不斷為醫(yī)藥行業(yè)提供新產(chǎn)品、新劑型,為制藥界開創(chuàng)一條嶄新之路,正在改變生物制藥業(yè)的面貌,為解決人類醫(yī)藥難題提供最有希望的途徑。
生物制藥園區(qū)建設(shè)項(xiàng)目環(huán)評(píng)編制要點(diǎn)【1】
摘要：根據(jù)生物制藥項(xiàng)目的特征，對(duì)照國(guó)家政策、法律法規(guī)、行業(yè)規(guī)范，結(jié)合西部某生物制藥園區(qū)建設(shè)項(xiàng)目實(shí)例，分析并總結(jié)了生物制藥園區(qū)建設(shè)項(xiàng)目環(huán)評(píng)的評(píng)價(jià)要素及報(bào)告編制要點(diǎn)。
關(guān)鍵詞：生物制藥;園區(qū)建設(shè);環(huán)評(píng)要點(diǎn)
1引言
隨著國(guó)內(nèi)生物制藥產(chǎn)業(yè)近20年的不斷發(fā)展，注冊(cè)的生物技術(shù)公司超過200家。
但是大多規(guī)模較小，生物制藥占整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)比重僅為7.36%。
國(guó)務(wù)院發(fā)布了《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要(2006-2020年)》和《國(guó)務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》，明確生物制藥為科技中長(zhǎng)期發(fā)展和戰(zhàn)略新興領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)。
《生物產(chǎn)業(yè)“十二五”規(guī)劃》預(yù)計(jì)“十二五”末生物產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值達(dá)4萬(wàn)億元，其中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總產(chǎn)值達(dá)到3.6萬(wàn)億元。
在良好的政策與市場(chǎng)環(huán)境下，生物制藥及相應(yīng)的現(xiàn)代化規(guī)模化新型生物產(chǎn)業(yè)園區(qū)勢(shì)必成為發(fā)展趨勢(shì)和追逐熱點(diǎn)，但該類項(xiàng)目對(duì)環(huán)境污染重，研究其環(huán)評(píng)十分必要。
現(xiàn)代生物制藥企業(yè)園區(qū)一般分為實(shí)驗(yàn)研發(fā)區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、中試試驗(yàn)區(qū)、生產(chǎn)輔助區(qū)、行政-生活區(qū)及污染處理區(qū)，并對(duì)各分區(qū)的分布有嚴(yán)格要求。
本文所舉示例項(xiàng)目位于市郊，為生物制藥類企業(yè)園區(qū)建筑群及配套設(shè)施建設(shè)。
園區(qū)規(guī)劃引入企業(yè)包括現(xiàn)代生物制藥公司、創(chuàng)新化學(xué)藥物類公司、生物農(nóng)業(yè)類公司、生物環(huán)保類公司等類型企業(yè)。
本文以西部某生物制藥園區(qū)新建項(xiàng)目為例，從法律法規(guī)、政策性文件、規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)、項(xiàng)目組成特征、對(duì)環(huán)境的影響及治理技術(shù)等方面入手，試分析此類項(xiàng)目環(huán)評(píng)的技術(shù)要點(diǎn)及工作思路[1～3]。
2產(chǎn)業(yè)政策及規(guī)劃符合性分析
項(xiàng)目必須符合相應(yīng)政策和規(guī)劃才能獲批建設(shè)，環(huán)評(píng)應(yīng)調(diào)查并分析與生物制藥相關(guān)的產(chǎn)業(yè)政策、行業(yè)規(guī)劃、地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃、環(huán)境保護(hù)規(guī)劃等，對(duì)生物制藥園區(qū)建設(shè)逐一分析其符合性，并給出結(jié)論和項(xiàng)目立項(xiàng)文件。
2.1產(chǎn)業(yè)政策符合性分析
工信部《關(guān)于加快醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的指導(dǎo)意見》指出：“應(yīng)推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群化發(fā)展，形成一批管理規(guī)范、環(huán)境友好、產(chǎn)業(yè)關(guān)聯(lián)度高、專業(yè)配套齊的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)”，《醫(yī)藥工業(yè)十二五規(guī)劃》提出“鼓勵(lì)產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展，引導(dǎo)和鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)向符合規(guī)劃要求的工業(yè)園區(qū)集聚”，《制藥工業(yè)污染防治技術(shù)政策》要求“制藥行業(yè)應(yīng)提高產(chǎn)業(yè)集中度，鼓勵(lì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群化發(fā)展，引導(dǎo)和鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)向符合規(guī)劃要求的工業(yè)園區(qū)集聚”，故新改建生物制藥項(xiàng)目應(yīng)落戶于專業(yè)規(guī)范的產(chǎn)業(yè)園區(qū)，該示例項(xiàng)目符合要求。
此外，環(huán)評(píng)應(yīng)提出針對(duì)引入企業(yè)的要求：首先，企業(yè)類型應(yīng)符合《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄(2011年本)》“第一類 鼓勵(lì)類，第十三條、醫(yī)藥”的項(xiàng)目;其次，該示例項(xiàng)目園區(qū)因位于西部地區(qū)，需分析是否與《產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)目錄(2012年本)》符合;若為外商投資，則應(yīng)與《外商投資產(chǎn)業(yè)指導(dǎo)目錄(2007修訂)》中“鼓勵(lì)外商投資產(chǎn)業(yè)目錄：(十一)醫(yī)藥制造業(yè)”或《中西部地區(qū)外商投資優(yōu)勢(shì)產(chǎn)業(yè)目錄(2008年修訂)》對(duì)應(yīng)。
對(duì)于不符合產(chǎn)業(yè)政策的企業(yè)，要求不得入駐。
2.2規(guī)劃符合性分析
在環(huán)評(píng)報(bào)告中，須提供相關(guān)依據(jù)，如立項(xiàng)文件、開發(fā)區(qū)用地意向文件、規(guī)劃審批部門的意見[4]。
生物制藥應(yīng)符合《醫(yī)藥工業(yè)十二五規(guī)劃》及《生物產(chǎn)業(yè)十二五規(guī)劃》要求的“優(yōu)化產(chǎn)業(yè)區(qū)域布局：鼓勵(lì)中西部地區(qū)發(fā)展特色醫(yī)藥產(chǎn)業(yè);因地制宜，積極承接?xùn)|部地區(qū)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移”，該示例項(xiàng)目所在地藥材資源豐富，具備承接?xùn)|部地區(qū)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移條件，符合國(guó)家行業(yè)規(guī)劃。
亦須符合《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》規(guī)定：三、四級(jí)實(shí)驗(yàn)室須獲得國(guó)務(wù)院衛(wèi)生主管部門或者獸醫(yī)主管部門頒發(fā)的從事實(shí)驗(yàn)活動(dòng)的資格證書，并報(bào)省級(jí)以上人民政府衛(wèi)生主管部門或者獸醫(yī)主管部門批準(zhǔn)，向所在地的縣級(jí)人民政府環(huán)境保護(hù)主管部門備案。
新改擴(kuò)建一級(jí)、二級(jí)實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)當(dāng)向設(shè)區(qū)的市級(jí)人民政府衛(wèi)生主管部門或者獸醫(yī)主管部門備案。
該示例項(xiàng)目已通過當(dāng)?shù)赜嘘P(guān)部門審核并立項(xiàng)，符合規(guī)定及地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、土地利用、環(huán)保等規(guī)劃。
3項(xiàng)目選址及外環(huán)境合理性分析
建設(shè)項(xiàng)目選址必須遵守國(guó)家和地方的法律、法規(guī)，應(yīng)符合地區(qū)總體規(guī)劃、產(chǎn)業(yè)布局和環(huán)境功能區(qū)劃，結(jié)合當(dāng)?shù)氐淖匀粭l件和環(huán)境敏感區(qū)域的方位，并嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)(表1)。
考慮到生物風(fēng)險(xiǎn)性，除環(huán)保要求外，選址還需多方征求意見，尤其是生物安全、公共衛(wèi)生、微生物等方面專家的意見，確保項(xiàng)目選址科學(xué)、合理[5]，根據(jù)《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》第四十一條規(guī)定，應(yīng)設(shè)立病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全專家委員會(huì)，承擔(dān)實(shí)驗(yàn)室設(shè)立和運(yùn)行的技術(shù)咨詢工作。
該示例項(xiàng)目位于市郊，園區(qū)規(guī)劃范圍周邊為居民區(qū)，不符合三、四級(jí)實(shí)驗(yàn)室對(duì)周圍建筑距離的要求，環(huán)評(píng)明確要求其不可引入高致病性病原微生物實(shí)驗(yàn)室。
4平面布置合理性分析
平面布置合理性關(guān)鍵在于能否保障藥品研發(fā)及生產(chǎn)的環(huán)境需求，若能則同時(shí)可滿足環(huán)保對(duì)各污染源分布要求。
國(guó)家相關(guān)規(guī)范已設(shè)定了明確的技術(shù)參數(shù)及要求，評(píng)價(jià)時(shí)只需對(duì)應(yīng)參照即可。
由表2可知，產(chǎn)生污染的建筑應(yīng)按污染由輕至重順序沿風(fēng)向分布，減輕干擾。
針對(duì)該示例項(xiàng)目，環(huán)評(píng)分析了產(chǎn)污區(qū)與非污染區(qū)、產(chǎn)污區(qū)與居民區(qū)相對(duì)位置合理性并提出：輔助區(qū)、行政-生活區(qū)應(yīng)與實(shí)驗(yàn)研發(fā)區(qū)及生產(chǎn)區(qū)相呼應(yīng)，便于生產(chǎn)管理，與生產(chǎn)部分要有通道相連，并布置在車間上風(fēng)向，減小對(duì)周邊環(huán)境及園區(qū)內(nèi)活動(dòng)的不利影響;建議中試放大置于多能車間內(nèi)進(jìn)行，按GMP標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，視為小規(guī)模生產(chǎn)區(qū)域，既保障生產(chǎn)安全，也便于污染治理。
5環(huán)境污染因素及治理措施
環(huán)評(píng)重點(diǎn)是評(píng)估污染物來(lái)源、傳播途徑并提出治理措施。
園區(qū)設(shè)計(jì)方案雖符合建筑規(guī)范，但很難全面考慮污染防治要求。
環(huán)評(píng)目的是為真正做到預(yù)防因規(guī)劃和建設(shè)項(xiàng)目實(shí)施后對(duì)環(huán)境造成不良影響，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和環(huán)境的協(xié)調(diào)發(fā)展，故其核心在于分析污染源及治理方案，評(píng)估設(shè)計(jì)施工是否為入駐企業(yè)預(yù)留了污染收集治理設(shè)施的布設(shè)空間。
5.1大氣環(huán)境
5.1.1實(shí)驗(yàn)研發(fā)區(qū)域 實(shí)驗(yàn)研發(fā)區(qū)域大氣污染物產(chǎn)生及治理途徑見表3。
表3實(shí)驗(yàn)區(qū)大氣污染及治理措施
污染源污染物處理途徑最終處置 (實(shí)驗(yàn)室排風(fēng)系統(tǒng))實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部空氣氣溶膠、熏蒸消毒揮發(fā)消毒劑經(jīng)負(fù)壓排風(fēng)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室排風(fēng)系統(tǒng)動(dòng)物負(fù)壓隔離設(shè)備、動(dòng)物獨(dú)立通風(fēng)飼養(yǎng)設(shè)備(IVC)排氣帶菌、帶毒氣溶膠及惡臭氣體經(jīng)設(shè)備高效空氣過濾器及過濾器外側(cè)安裝的活性炭吸附裝置處理后。
進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室排風(fēng)系統(tǒng)負(fù)壓通風(fēng)柜、生物安全柜排氣生物氣溶膠與化學(xué)廢氣經(jīng)高效空氣過濾器處理后，均進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室排風(fēng)系統(tǒng)干/濕熱消毒滅菌器、離心機(jī)排風(fēng)罩尾氣可能未滅活病菌經(jīng)高效空氣過濾器過濾后局部排風(fēng)污水處理房及污水處理儀器尾氣可能未滅活病菌排氣管中安置高效過濾器和活性炭吸附裝置[4]排風(fēng)系統(tǒng)(清洗消毒間、淋浴室和衛(wèi)生間單獨(dú)設(shè)置)設(shè)置高效空氣過濾器(四級(jí)實(shí)驗(yàn)室在排風(fēng)口設(shè)兩道B類以上過濾器)及廢氣凈化裝置(設(shè)在排風(fēng)機(jī)負(fù)壓段)，通風(fēng)系統(tǒng)內(nèi)部采用化學(xué)熏蒸消毒，尾氣經(jīng)內(nèi)設(shè)廢氣凈化裝置處理，排風(fēng)經(jīng)樓頂2m高以上排口入大氣
5.1.2生產(chǎn)區(qū)域廢氣收集治理
(1)有組織排放。
車間內(nèi)廢氣(含微生物及病毒)經(jīng)由排風(fēng)系統(tǒng)高效空氣過濾器(最多設(shè)置2級(jí))和消毒排風(fēng)裝置處理;含塵廢氣通過凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)負(fù)壓段的除塵器捕集;溶劑經(jīng)蒸餾塔進(jìn)行回收，并作為生產(chǎn)工藝主要部分，不能回收的燃燒法處理;發(fā)酵尾氣通過活性炭吸附、噴淋法、活性氧化法和生物法進(jìn)行臭氣處理;酸、堿廢氣采用吸收處理。
(2)無(wú)組織排放。
一般通過操作的規(guī)范避免。
如容器的敞口操作，易揮發(fā)物質(zhì)密封儲(chǔ)存等。
5.1.3污染治理區(qū)域廢氣收集治理
污水處理廠建于封閉房間內(nèi)，設(shè)置廢氣收集和吸收措施，采用高效空氣過濾器送排風(fēng)，沼氣脫硫后用于鍋爐供熱，惡臭經(jīng)收集后用堿吸收、化學(xué)吸收或生物吸收等方法處理消除二次污染。
焚燒爐廢氣經(jīng)排煙管道的煙氣吸收或吸附凈化裝置處理后排空。
5.2水環(huán)境
5.2.1實(shí)驗(yàn)研發(fā)區(qū)廢水收集治理方案
(1)含病原微生物的污水治理。
廢液與廢水先在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行化學(xué)或物理消毒，然后排至專用特種滅菌罐(分間歇式、連續(xù)式兩種，見圖1、圖2[6])滅菌，再排至室外污水管網(wǎng)至本單位專設(shè)的綜合污水處理站進(jìn)一步處理。
大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施糞便量大，含病原微生物多，需單獨(dú)設(shè)置化糞池集中處理。
若實(shí)驗(yàn)活動(dòng)產(chǎn)生低放射性污水應(yīng)采用衰變池處理。
圖1間歇式活毒廢水處理流程
圖2連續(xù)式活毒廢水處理流程
(2)含重金屬污染物污水治理。
單獨(dú)收集，在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)采用膜分離法、吸附法、化學(xué)沉淀技術(shù)、離子交換法、電化學(xué)方法等方法處理達(dá)標(biāo)后，再排入下水系統(tǒng)[7，8]。
(3)普通污水治理。
同處理后的含病原微生物、含重金屬?gòu)U水一道排入綜合污水處理站，經(jīng)集中處理達(dá)標(biāo)合格后排入城市下水道或水體。
綜合污水采用“二級(jí)生化+消毒”工藝處理。
5.2.2生產(chǎn)區(qū)廢水收集治理方案
生化制藥產(chǎn)生廢水主要分為：生產(chǎn)工藝廢水，輔助廢水，沖洗廢水，制藥用水制備產(chǎn)生的高鹽廢水，回收殘液等。
廢水應(yīng)分類收集處理：含病毒細(xì)菌的工藝廢水經(jīng)滅菌、滅活后采用“二級(jí)生化-消毒”組合工藝處理(發(fā)酵廢液經(jīng)滅活、滅菌處理后作為危險(xiǎn)廢物處置)。
有毒難生化降解的有機(jī)物應(yīng)預(yù)處理。
高濃度廢水經(jīng)厭氧處理后與低濃度廢水混合，好氧生化處理達(dá)行業(yè)排放標(biāo)準(zhǔn)后，排至園區(qū)綜合污水處理廠。
不得設(shè)置排水溝收集實(shí)驗(yàn)室及車間廢水，排水管道必須為明管以便于檢修和消毒。
2014年1月綠色科技第1期5.2.3消毒滅菌技術(shù)
常用的技術(shù)方法是熱力消毒滅菌(物理法)和化學(xué)藥劑消毒滅菌(化學(xué)法)。
熱力消毒滅菌法通過加熱使廢水溫度達(dá)到或超過有害微生物存活最高極限以滅菌。
化學(xué)藥劑消毒滅菌法利用化學(xué)藥劑對(duì)有害微生物殺菌消毒，常用的有臭氧、消毒、氯酸鈉、二氧化氯、甲醛、堿消毒等。
5.3聲環(huán)境
生物園區(qū)項(xiàng)目的噪聲包括生產(chǎn)設(shè)備、實(shí)驗(yàn)設(shè)備、公用設(shè)備(如冷卻塔、水泵、空調(diào)機(jī)組)產(chǎn)生的噪聲[5]。
在產(chǎn)生強(qiáng)噪聲車間與非噪聲車間及居民區(qū)之間設(shè)置一定的距離或防護(hù)帶。
對(duì)局部噪聲源采用消聲、隔聲、隔振等裝置[9]。
產(chǎn)生嚴(yán)重噪聲的設(shè)備，通常將其放置于地下室，或獨(dú)立的房間隔音。
5.4固體廢棄物處置及利用
三、四級(jí)實(shí)驗(yàn)室污染區(qū)和半污染區(qū)固體廢物在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)徹底消毒滅菌處理，并達(dá)到微生物指標(biāo)零排放后，移出實(shí)驗(yàn)室徹底焚燒，或根據(jù)就近集中處置原則交具備醫(yī)療廢物集中處置資質(zhì)的單位處置，操作應(yīng)符合《醫(yī)療廢棄物消毒技術(shù)規(guī)范》、《醫(yī)療廢物管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療廢物集中處置技術(shù)規(guī)范》要求。
制藥生產(chǎn)列入《國(guó)家危險(xiǎn)廢物名錄》的廢物包括：高濃度釜?dú)堃骸⑸a(chǎn)母液、菌絲廢渣、過期原料、報(bào)廢藥品、廢吸附劑和過濾器、廢催化劑和溶劑、沾染危險(xiǎn)廢物的包裝材料等，應(yīng)按危險(xiǎn)廢物處置。
廢活性炭應(yīng)回收再生利用，不能回收按危險(xiǎn)廢物處置。
動(dòng)物尸體作為危險(xiǎn)廢物焚燒處置。
藥渣做有機(jī)肥料或燃料利用。
除塵捕集的藥塵作為危廢處置。
焚燒爐爐灰安全填埋。
污泥在清掏前進(jìn)行消毒處理，再送至專門的處置場(chǎng)所。
根據(jù)生物制藥各分區(qū)污染特征及處置技術(shù)，環(huán)評(píng)逐一對(duì)照分析該示例園區(qū)原設(shè)計(jì)施工方案，并結(jié)合病原微生物實(shí)驗(yàn)室及醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范，提出了修改建議。
6結(jié)語(yǔ)
環(huán)評(píng)應(yīng)詳細(xì)分析園區(qū)內(nèi)活動(dòng)間、園區(qū)內(nèi)與外環(huán)境相互影響。
并以此為基礎(chǔ)，優(yōu)化項(xiàng)目選址、平面布局，優(yōu)化園區(qū)設(shè)計(jì)方案，提出環(huán)保措施及實(shí)施方案，保障園區(qū)環(huán)保要求。
生物制藥技術(shù)【2】
【摘要】現(xiàn)代生物制藥技術(shù)是一項(xiàng)與制藥產(chǎn)業(yè)結(jié)合極為密切的高新技術(shù),不斷為醫(yī)藥行業(yè)提供新產(chǎn)品、新劑型,為制藥界開創(chuàng)一條嶄新之路,正在改變生物制藥業(yè)的面貌,為解決人類醫(yī)藥難題提供最有希望的途徑。
文章分析了幾項(xiàng)生物制藥技術(shù),并對(duì)生物制藥的展望進(jìn)行了分析。
【主題詞生物 制藥 技術(shù)
一 生物制藥技術(shù)簡(jiǎn)介
1 基因工程技術(shù)：激素和許多活性因子是調(diào)節(jié)人體生理代謝與機(jī)能的重要物質(zhì),其活性強(qiáng),臨床療效明顯,但這些物質(zhì)自然界甚為稀少,從人體及動(dòng)物中提取難度大,來(lái)源有限,無(wú)法滿足臨床需要,而現(xiàn)代生物制藥技術(shù)卻為臨床提供了這類廉價(jià)、高效的藥品。
胰島素是治療糖尿病的激素類藥物,一般從動(dòng)物中提取,其資源缺乏,價(jià)格昂貴,利用基因工程手段將人或動(dòng)物胰島素合成基因分離后移植到微生物細(xì)胞中,并實(shí)現(xiàn)基因表達(dá),這樣用基因工程手段得到基因重組微生物被稱為基因工程菌,利用基因工程菌在200L發(fā)酵灌中產(chǎn)生10克胰島素相當(dāng)于450千克胰臟中提取的產(chǎn)量。
人生長(zhǎng)激素(簡(jiǎn)稱HGH)是腦下垂體前葉分泌的由191種氨基酸組成蛋白質(zhì)類激素,分子量為22000D。
以前,人生長(zhǎng)激素只能從人腦垂體前葉中分離純化,應(yīng)用深受限制,而目前利用基因工程技術(shù)動(dòng)物細(xì)胞工藝可得到,并且與人生長(zhǎng)激素相同,臨床用于治療垂體前葉HGH分泌障礙引起的侏儒癥,促進(jìn)燒傷及骨折等創(chuàng)傷性組織的恢復(fù),也用于改善老年性腎萎縮的癥狀及治療胃潰瘍。
2 酶及細(xì)胞固定化技術(shù)：微生物轉(zhuǎn)化及酶催化工藝早已在制藥工業(yè)中廣泛應(yīng)用。
酶與固定化技術(shù)結(jié)合彌補(bǔ)酶的不足,在制藥界取得顯著發(fā)展,如用大腸桿菌酞化酶生產(chǎn)6一APA、犁頭霉素生產(chǎn)氫化可的松、乳酸菌轉(zhuǎn)化蔗糖制備右旋糖醉等。
原西德BeohringerNannhein公司在青霉素酞化酶固定化方面取得了很大的進(jìn)展,他們用聚丙酞胺凝膠包埋法制成微型小球狀固定化酶已投人生產(chǎn),其表面活性為100一150U/g,1kg固定化酶可生產(chǎn)500kg6一APA,能連續(xù)反應(yīng)300次,他們用第二代工程菌的固定化酶轉(zhuǎn)化率達(dá)到85%一90%,反應(yīng)次數(shù)達(dá)900次,有人用固定化后活力可維持100天以上,固定化細(xì)胞、特別微生物細(xì)胞在抗生素、激素、氨基酸等藥物的合成中得到廣泛的研究和應(yīng)用。
用固定化酶的膜反應(yīng)器分離布洛芬可得到許多有光學(xué)活性的化合物,體外試驗(yàn)證明其S一異構(gòu)體比R一異構(gòu)體活性高100倍。
近年采用多種固定化系統(tǒng)組成的人工腎可在體內(nèi)反復(fù)返轉(zhuǎn)具有顯著臨床效果。
3 細(xì)胞工程及單克隆抗體：植物細(xì)胞工程培養(yǎng)技術(shù)為開辟藥物新資源、使微生物原料生產(chǎn)工業(yè)化、保護(hù)自然界生態(tài)平衡具有重要意義。
中醫(yī)臨床應(yīng)用之中,中草藥數(shù)千種,其中89%來(lái)源地植物,初始靠手集野生資源,最后鑒于野生資源有限,及不斷開發(fā)利用,難以滿足需要,許多名貴藥材如天麻、人參、當(dāng)歸、黃茂等均采用植物細(xì)胞,大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù),其所含有效成份較天然植物含量高。
如培養(yǎng)的人參細(xì)胞中Ginselagoside含量較天然植物高5.7倍。
培養(yǎng)的煙草細(xì)胞C。
QIO含量較天然植物高16.30倍等等。
由此可知,植物細(xì)胞工程將為人類創(chuàng)造一代新型中藥制劑造福人類。
動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)主要以植物的微生物難以生產(chǎn)出蛋白質(zhì)類藥品,并實(shí)現(xiàn)工業(yè)化、商品化。
英國(guó)韋爾科母公司采用8立方米培養(yǎng)罐培養(yǎng)生產(chǎn)a一干擾素為工業(yè)化動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)典型實(shí)例,被稱為"超大規(guī)模"動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)獲得成功。
1975年英國(guó)科學(xué)家通過淋巴細(xì)胞與骨髓細(xì)胞融合產(chǎn)生的雜交瘤,經(jīng)體外培養(yǎng)、分離可得到一些無(wú)性繁殖細(xì)胞株,它們能分泌免疫學(xué)均一抗體。
這種抗體為單克隆抗體,單克隆抗體一經(jīng)間世顯示巨大生命力,由于單克隆抗體目前在醫(yī)藥領(lǐng)域具有特異性強(qiáng)、操作方便等特點(diǎn),因此現(xiàn)在已有越來(lái)越多的單克隆抗體代替?zhèn)鹘y(tǒng)的抗血清用于臨床診斷。
1981年美國(guó)批準(zhǔn)第一個(gè)單克隆抗體診斷試劑后,1983一1984年又批準(zhǔn)了37種,1985年美國(guó)FDA認(rèn)可就有55種,到1987年底,美國(guó)已批準(zhǔn)單克隆診斷試劑在上百種以上,它主要用于艾滋病、腫瘤性疾病、乙型肝炎及細(xì)菌性感染等疾病的診斷,臨床療效顯著。
由于單克隆抗體對(duì)相應(yīng)抗原結(jié)合,具有高度專一性,因此有人試用腫瘤抗原的抗體作為抗腫瘤藥物的攜帶者,將藥物導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞,從而使腫瘤藥物有選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞,這種由單克隆抗體和抗癌藥物組成的導(dǎo)向藥物為"生物導(dǎo)彈"。
二 生物技術(shù)應(yīng)用展望
1 加大研發(fā)投入,建立高效研發(fā)產(chǎn)品線。
國(guó)內(nèi)大多數(shù)生物醫(yī)藥中小企業(yè)缺乏完善的自主研發(fā)體系,新產(chǎn)品研發(fā)效率低下。
這與國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥業(yè)研發(fā)投入嚴(yán)重不足有關(guān)。
目前,國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)大多數(shù)研發(fā)投入占銷售收入不足10%,甚至低于2%,遠(yuǎn)低于國(guó)外同類企業(yè)的研發(fā)投入。
沒有足夠的研發(fā)投入往往造成后續(xù)產(chǎn)品開發(fā)乏力。
國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)需要加大研發(fā)投入,建立或完善從上游構(gòu)建、小試、中試放大、臨床研究到最終生產(chǎn)的高效通用技術(shù)平臺(tái),為企業(yè)發(fā)展提供源源不斷的新產(chǎn)品。
國(guó)內(nèi)少數(shù)企業(yè),如沈陽(yáng)三生,每年的研發(fā)投入占銷售收入的10%,該公司陸續(xù)開發(fā)出了干擾素、IL-2、EPO、重組人血小板生成素等一系列產(chǎn)品,經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)良好。
2 哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)藥物開發(fā)是國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥的重大發(fā)展機(jī)會(huì)。
全球銷售領(lǐng)先品種大部分都采用哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的技術(shù)平臺(tái),目前,特別是單克隆抗體藥物已經(jīng)成為了生物醫(yī)藥的重要發(fā)展方向。
在國(guó)內(nèi),大多數(shù)銷售領(lǐng)先的主要品種不能實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化,往往不是由于專利限制,而是國(guó)內(nèi)基本未能掌握該技術(shù)平臺(tái)。
預(yù)期在未來(lái)數(shù)年內(nèi),能真正解決哺乳動(dòng)物細(xì)胞高效表達(dá)及大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)這一重大技術(shù)平臺(tái)的國(guó)內(nèi)企業(yè),將會(huì)獲得豐厚的利潤(rùn)回報(bào)。
3 選擇合適的產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目。
醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大,即使產(chǎn)品開發(fā)成功,一般每10個(gè)新藥中大約只有3個(gè)能獲得超過其開發(fā)費(fèi)用的收入,而另外7個(gè)新藥的收入還不足以補(bǔ)償其研發(fā)費(fèi)用。
與其它化學(xué)藥一樣,大多數(shù)生物醫(yī)藥產(chǎn)品盈利能力低下,甚至虧損。
因此,在生物醫(yī)藥研發(fā)立項(xiàng)前,必須對(duì)其進(jìn)行科學(xué)、市場(chǎng)等方面的全面論證,以減少項(xiàng)目研發(fā)及市場(chǎng)銷售失敗風(fēng)險(xiǎn)。
生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是發(fā)展前景巨大的一個(gè)產(chǎn)業(yè),隨著"人類基因組"等生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,越來(lái)越多的生物基因藥物將被研發(fā)和投入生產(chǎn),生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將蓬勃發(fā)展。
參考文獻(xiàn)�
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生物制藥技術(shù)分析【3】
[摘 要]現(xiàn)代生物技術(shù)制藥工業(yè)始于1971年，現(xiàn)已創(chuàng)造出35個(gè)重要治療藥物，我國(guó)在采用現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)方面已取得初步成果。
但我國(guó)生物技術(shù)診斷試劑、酶工程、動(dòng)植物細(xì)胞工程醫(yī)藥產(chǎn)品、現(xiàn)代生物技術(shù)支撐技術(shù)、后處理技術(shù)和制劑技術(shù)等方面與國(guó)外還存在差距。
其中不重視中試放大過程是影響我國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的一個(gè)很重要的原因。
[關(guān)鍵詞]生物制藥 技術(shù)
生物技術(shù)藥物(biotech drugs)或稱生物藥物(biopharmaceutics)是集生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)的先進(jìn)技術(shù)為一體，以組合化學(xué)、藥學(xué)基因(功能抗原學(xué)、生物信息學(xué)等高技術(shù)為依托，以分子遺傳學(xué)、分子生物、生物物理等基礎(chǔ)學(xué)科的突破為后盾形成的產(chǎn)業(yè)。
現(xiàn)在，世界生物制藥技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化已進(jìn)入投資收獲期，生物技術(shù)藥品已應(yīng)用和滲透到醫(yī)藥、保健食品和日化產(chǎn)品等各個(gè)領(lǐng)域，尤其在新藥研究、開發(fā)、生產(chǎn)和改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)中得到日益廣泛的應(yīng)用，生物制藥產(chǎn)業(yè)已成為最活躍、進(jìn)展最快的產(chǎn)業(yè)之一。
科學(xué)家預(yù)測(cè)，生命科學(xué)到2015年會(huì)取得革命性進(jìn)展。
這些進(jìn)展可以幫助人類解決很多目前無(wú)法醫(yī)治的疾病的治療問題，徹底消除營(yíng)養(yǎng)不良，改善食品的生產(chǎn)方式，消除各種污染，延長(zhǎng)人類壽命，提高生命質(zhì)量，為社會(huì)安全和刑偵提供新的手段。
有些成果還可以幫助人類加速植物和動(dòng)物的人工進(jìn)化以及改善生態(tài)環(huán)境對(duì)人類的影響等。
產(chǎn)生新的有機(jī)生命的研究也會(huì)取得進(jìn)展。
1.生物制藥現(xiàn)狀
目前生物制藥主要集中在以下幾個(gè)方向：
1腫瘤
在全世界腫瘤死亡率居首位，美國(guó)每年診斷為腫瘤的患者為100萬(wàn)，死于腫瘤者達(dá)54.7萬(wàn)。
用于腫瘤的治療費(fèi)用1020億美元。
腫瘤是多機(jī)制的復(fù)雜疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。
今后10年抗腫瘤生物藥物會(huì)急劇增加。
如應(yīng)用基因工程抗體抑制腫瘤，應(yīng)用導(dǎo)向IL-2受體的融合毒素治療CTCL腫瘤，應(yīng)用基因治療法治療腫瘤(如應(yīng)用γ-干擾素基因治療骨髓瘤)。
基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TNMPs)可抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，阻止腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。
這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3種化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
2 神經(jīng)退化性疾病
老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長(zhǎng)因子rhIGF-1已進(jìn)入Ⅲ期臨床。
神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和BDNF(腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)用于治療末稍神經(jīng)炎，肌萎縮硬化癥，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床。
3 自身免疫性疾病
許多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4000萬(wàn)，每年醫(yī)療費(fèi)達(dá)上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。
如 Genentech公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E用于治療哮喘，已進(jìn)入Ⅱ期臨床;Cetor′s公司研制一種TNF-α抗體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有效率達(dá)80%。
Chiron公司的β-干擾素用于治療多發(fā)性硬化病。
還有的公司在應(yīng)用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因?qū)牖颊叩钠つw細(xì)胞，再將細(xì)胞注入人體，使工程細(xì)胞產(chǎn)生全程胰島素供應(yīng)。
4 冠心病
基因組科學(xué)的建立與基因操作技術(shù)的日益成熟，使基因治療與基因測(cè)序技術(shù)的商業(yè)化成為可能，正在達(dá)到未來(lái)治療學(xué)的新高度。
轉(zhuǎn)基因技術(shù)用于構(gòu)造轉(zhuǎn)基因植物和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，已逐漸進(jìn)入產(chǎn)業(yè)階段，用轉(zhuǎn)基因綿羊生產(chǎn)蛋白酶抑制劑ATT，用于治療肺氣腫和囊性纖維變性，已進(jìn)入Ⅱ，Ⅲ期臨床。
大量的研究成果表明轉(zhuǎn)基因動(dòng)、植物將成為未來(lái)制藥工業(yè)的另一個(gè)重要發(fā)展領(lǐng)域。
2.生物制藥展望
今后10年生物技術(shù)將對(duì)當(dāng)代重大疾病治療劑創(chuàng)造更多的有效藥物，并在所有前沿性的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域形成新領(lǐng)域。
生物學(xué)的革命不僅依賴于生物科學(xué)和生物技術(shù)的自身發(fā)展，而且依賴于很多相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)走向，例如微機(jī)電系統(tǒng)、材料科學(xué)、圖像處理、傳感器和信息技術(shù)等。
盡管生物技術(shù)的高速發(fā)展使人們難以作出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，但是基因組圖譜、克隆技術(shù)、遺傳修改技術(shù)、生物醫(yī)學(xué)工程、疾病療法和藥物開發(fā)方面的進(jìn)展正在加快。
除了遺傳學(xué)之外，生物技術(shù)還可以繼續(xù)改進(jìn)預(yù)防和治療疾病的療法。
這些新療法可以封鎖病原體進(jìn)入人體并進(jìn)行傳播的能力，使病原體變得更加脆弱并且使人的免疫功能對(duì)新的病原體作出反應(yīng)。
這些方法可以克服病原體對(duì)抗生素的耐受性越來(lái)越強(qiáng)的不良趨勢(shì)，對(duì)感染形成新的攻勢(shì)。
除了解決傳統(tǒng)的細(xì)菌和病毒問題之外，人們正在開發(fā)解決化學(xué)不平衡和化學(xué)成分積累的新療法。
例如，正在開發(fā)之中的抗體可以攻擊體內(nèi)的可卡因，將來(lái)可以用于治療成癮問題。
這種方法不僅有助于改善癮君子的狀況，而且對(duì)于解決全球性非法毒品貿(mào)易問題具有重大影響。
各種新技術(shù)的出現(xiàn)有助于新藥物的開發(fā)。
計(jì)算機(jī)模擬和分子圖像處理技術(shù)(例如原子力顯微鏡、質(zhì)量分光儀和掃描探測(cè)顯微鏡)相結(jié)合可以繼續(xù)提高設(shè)計(jì)具有特定功能特性的分子的能力，成為藥物研究和藥物設(shè)計(jì)的得力工具。
藥物與使用該藥物的生物系統(tǒng)相互作用的模擬在理解藥效和藥物安全方面會(huì)成為越來(lái)越有用的工具。
例如，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)在藥物審批的過程中利用Dennis??? Noble的虛擬心臟模擬系統(tǒng)了解心臟藥物的機(jī)理和臨床試驗(yàn)觀測(cè)結(jié)果的意義。
這種方法到2015年可能會(huì)成為心臟等系統(tǒng)臨床藥物試驗(yàn)的主流方法，而復(fù)雜系統(tǒng)(例如大腦)的藥物臨床試驗(yàn)需要對(duì)這些系統(tǒng)的功能和生物學(xué)進(jìn)行更為深入的研究。
到下世紀(jì)初生物技術(shù)藥物的種類數(shù)目尚不會(huì)超過一般藥物的總數(shù)，但生物技術(shù)制藥公司總數(shù)將超過前10年的6倍。
目前主要生物技術(shù)公司多分布在美國(guó)，如Amgen，Genetics institute，Genzyme，Genentech和Chiron，還有Biogen也發(fā)展較快。
1987年尚沒有一種重組DNA藥物進(jìn)入世界藥品銷售額排名前列表，但到1996年已有多種生物工程藥物榜上有名。
經(jīng)上市的生物技術(shù)藥物主要含3大類，即重組治療蛋白質(zhì)、重組疫苗和診斷或治療用的單克隆抗體。
藥物的研究開發(fā)成本目前已經(jīng)高到難以為繼的程度，每種藥物投放市場(chǎng)前的平均成本大約為6億美元。
這樣高的成本會(huì)迫使醫(yī)藥工業(yè)對(duì)技術(shù)的進(jìn)步進(jìn)行巨大的投資，以增強(qiáng)醫(yī)藥工業(yè)的長(zhǎng)期生存能力。
綜合利用遺傳圖譜、基于表現(xiàn)型的定制藥物開發(fā)、化學(xué)模擬程序和工程程序以及藥物試驗(yàn)?zāi)M等技術(shù)已經(jīng)使藥物開發(fā)從嘗試型方法轉(zhuǎn)變?yōu)槎ㄖ菩烷_發(fā)，即根據(jù)服藥群體對(duì)藥物反應(yīng)的深入了解會(huì)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)和使用新的藥物。
這種方法還可以挽救過去在臨床試驗(yàn)中被少數(shù)患者排斥但有可能被多數(shù)患者接受的藥物。
這種方法可以改善成功率、降低試驗(yàn)成本、為適用范圍較窄的藥物開辟新的市場(chǎng)、使藥物更加適合適用對(duì)癥群體的需要。
如果這種技術(shù)趨于成熟，可以對(duì)制藥工業(yè)和健康保險(xiǎn)業(yè)產(chǎn)生重大影響。
值得注意的是，制藥工業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)在世界各地是不平衡的。
某些地區(qū)(例如亞洲)會(huì)繼續(xù)以生產(chǎn)專利過期藥物為主，有些地區(qū)(如美國(guó)和歐洲)除了繼續(xù)生產(chǎn)低利潤(rùn)的藥物外會(huì)不斷開發(fā)新的藥物。
總之，綜合多學(xué)科的努力，通過新技術(shù)的創(chuàng)立可以大大拓寬發(fā)明新藥的空間，增加發(fā)明新藥的機(jī)遇與速度。
因?yàn)檫@些手段可以尋找快速鑒定藥物作用的靶，更有效地發(fā)現(xiàn)更多新的先導(dǎo)物化學(xué)實(shí)體，從而為發(fā)明新藥提供更加廣闊的前景。
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