炎癥性腸病的非手術治療進展

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　　【摘要】 炎癥性腸病(innammatory bowe1 discases，IBD)的病因和發(fā)病機制仍未完全明確。因而缺乏特異性的治療藥物。其發(fā)病與免疫、遺傳、環(huán)境、微生物感染等因素均有密切的聯系。經過多年的摸索和總結，IBD的治療藥物不斷增加，治療方法不斷提高，治療方案也逐步成形。

　　【關鍵詞】 炎癥性腸病;潰瘍性結腸炎;克羅恩病;治療

　　炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一組慢性、反復發(fā)作性腸道非特異炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn，S diseas ，CD)，其病因和發(fā)病機制尚不清楚，可能是腸道的病因和(或)非病原微生物(如感染、飲食等)環(huán)境因素作用于具有遺傳易感人群使腸道免疫反應亢進引起黏膜損傷，并反復發(fā)生，最終導致腸道慢性炎癥改變。目前IBD發(fā)病率在我國乃至亞洲地區(qū)呈增高趨勢，主要治療方法是抗炎和調節(jié)免疫反應，近年來隨著對IBD發(fā)病機制的深入研究，許多全新的治療方法和新型的藥物制劑開始應用于臨床，如生物療法、細胞和基因療法等，本文現就IBD的治療進展情況作一綜述。

　　1一般治療

　　及營養(yǎng)支持治療炎癥性腸病的治療需要患者注意休息、飲食及營養(yǎng)，CD患者一定要戒煙。處于活動期的病人應充分的休息，嚴重者需禁食、或予以完全胃腸外營養(yǎng)，病情好轉之后給予富營養(yǎng)的少渣飲食，部分病人的發(fā)病與牛乳的過敏或者耐受差有關，所以需注意限制乳制品的攝入。重癥或者暴發(fā)型病人入院后及時的糾正水、電解質平衡的紊亂，注意糾正貧血和低蛋白血癥，謹慎使用解痙藥，并給予心理干預[1]。

　　IBD患者因攝入不足、腸道吸收障礙、能量消耗及丟失增加而導致營養(yǎng)不良。1932年，Crohn氏在其最初報道的所謂“區(qū)域性腸炎”時即已指出，肌肉消耗與體重下降等營養(yǎng)不良癥狀是該病的常見臨床表現之一。此后，營養(yǎng)問題即在IBD 的病因學與治療中受到重視[2]。營養(yǎng)支持治療不僅可滿足機體對營養(yǎng)物質的需要，糾正營養(yǎng)不良狀態(tài)，又可調節(jié)炎癥反應，有助于病變恢復。營養(yǎng)治療方法有腸外營養(yǎng)(PN)與腸內營養(yǎng)(EN)，由于EN具有更多的優(yōu)點，且PN治療效果并不優(yōu)于EN，因此，PN僅適用于那些有EN禁忌證的患者。營養(yǎng)治療既可以作為其他治療的輔助治療[3]。

　　2傳統(tǒng)藥物治療

　　2.1氨基水楊酸鹽制劑包括柳氮磺胺吡啶(SASP)和各種5-氨基水楊酸制劑(5-ASA)。SASP是治療IBD的基本藥物，其口服后約75% 到達結腸，被細菌分解為磺胺吡啶和5-ASA，后者起到主要抗炎作用[4]。目前認為該藥可能通過抑制環(huán)氧化物酶，阻斷前列腺素合成控制炎癥，也可能通過抑制脂質氧化酶，減少花生四烯酸及白介素達到抗炎作用。柳氮磺胺吡啶和5-氨基水楊酸都是非選擇性細胞核因子-κB(NF-κB)抑制劑。已證實CD和UC患者結腸中均有NF-κB過度表達。NF-κB是一類具有多向活性的轉錄調控因子，參與多種細胞因子(IL-1β、IL-2、IL-12、TNF等)、細胞表面受體、轉錄因子及黏附分子(ICAM)的表達和調控，在炎癥及免疫反應、細胞生長增殖、凋亡及感染等方面起重要作用[5]。Guidi等研究發(fā)現，活動期IBD患者黏膜固有層單核細胞中可檢測到NF-kB增加，也證實了NF-κB 在IBD中調節(jié)炎性細胞因子分泌[6]。NF-kB信號系統(tǒng)功能：維持正常的腸上皮黏膜內環(huán)境的穩(wěn)定，又可介導病原特異性應答，對黏膜屏障具有保護和損害雙重作用[7]。SASP是輕、中型UC患者和糖皮質激素治療緩解后的重癥患者的首選治療，不適于暴發(fā)型重癥患者，而在CD中僅適用于病變局限在結腸的輕、中度患者。目前臨床上常用其他5-ASA有艾迪沙(etiasa)控釋型，彼得斯安(pentasa)緩釋型，奧沙拉嗪(olsalazine)，美沙拉嗪(mesalamine)，巴柳氮(balsalazide)等[8]。對于局限在直腸、乙狀結腸的病例可用5-ASA局部制劑，如栓劑、泡沫和液態(tài)灌腸劑，全身不良反應輕微。

　　2.2糖皮質激素糖皮質激素仍是治療UC和CD的常用藥物，主要用于中、重度活動性IBD以及對5-氨基水楊酸療效不佳的患者，尤其適用于氨基水楊酸類藥物治療無效或暴發(fā)型急性發(fā)作期患者，有關節(jié)炎、結節(jié)性紅斑、溶血性貧血等腸外并發(fā)癥者也常用激素治療。其作用機制為非特異性抗炎和調節(jié)T細胞免疫反應。1955年Truelove首先應用強的松龍治療UC取得良好效果[9]。至今皮質類固醇類仍為治療IBD的主要藥物，對控制病情發(fā)作和中重度及活動期患者特別有效。傳統(tǒng)的皮質激素有強的松、地塞米松、甲強龍、潑尼松、氫化可的松，但該類藥物長期應用易發(fā)生不良反應�，F在新合成可局部作用的糖皮質激素(如布地奈德、倍氯美松雙丙酸)等，抗炎作用強，而全身副反應少。對活動性CD療效明確，是目前控制病情最有效的藥物之一，但是只能用于誘導緩解，不能用于維持治療[10]。同時對UC急性發(fā)作期有較好療效，主要用于中、重度潰瘍性結腸炎的診療及UC急性發(fā)作期、暴發(fā)型UC患者和SASP或5-ASA療效不佳的患者。糖皮質激素有口服、靜脈滴注、灌腸3種給藥途徑。但目前研究提示該藥可以維持治療并不能預防疾病復發(fā)[11]。

　　2.3抗生素腸道細菌在CD發(fā)病機制中所起的作用一直受到重視，特別在有合并癥者(如膿腫、盲襻、梗阻)，合并細菌感染或腸道細菌過度生長會促進病情發(fā)展[12]。甲硝唑用于結腸CD，與SASP療效相同;對CD的小腸病變或肛周并發(fā)癥可能更為有效;但對UC治療療效評價不一，抗生素用于UC，僅作為術前或嚴重及中毒性結腸炎的治療，對較輕的UC或預防復發(fā)均無療效[13]。目前臨床上也常用一些廣譜抗生素，諸如環(huán)丙沙星、甲氧芐氨嘧啶、頭孢氨芐等，作為輕、中度CD的癥狀療法之一。

　　2.4免疫抑制劑包括傳統(tǒng)的免疫抑制劑硫唑嘌呤(AzA)、巰嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)等，主要用于對糖皮質激素治療效果不佳及激素依賴型患者，作為激素的輔助治療，可減少激素用量和不良反應。文獻報道硫唑嘌呤治療UC的總有效率為58%～87%，該藥以緩解50%～80%UC患者的激素耐藥性，減少40%患者的大腸切除率[14，15]。但這類藥物起效緩慢，不良反應較大，包括胃腸道反應、胰腺炎、粒細胞缺乏等，臨床應用受到限制。現已有多種新型免疫抑制劑應用于臨床，如環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸酯。環(huán)孢素A能抑制T細胞介導的免疫反應，使T輔助細胞分泌的IL-2、IL-3、IL-4、IFN、TNF-α等細胞因子減少，降低糖皮質激素治療無效的急性暴發(fā)型UC患者手術率。該藥起效較AZA 和6MP快，國外報道應用劑量為4 mg/(kg·d),約60% ～80% 患者有效[16]。但長期療效不佳，且易發(fā)生嚴重不良反應，如肝、腎毒性。環(huán)孢素A抑制一氧化氮合酶在人結腸上皮細胞和腸微血管內皮細胞中的表達及一氧化氮的產生，而后者可抑制白細胞的黏附，CsA長期療效欠佳可能與此有關。因此CsA只能作為長期使用免疫調節(jié)治療方案的一種短期輔助性藥物[17]。他克莫司(tacrolimus，FK506) 其抑制淋巴細胞活性的作用為CsA 的10～100倍，肝毒性較CsA小，但有神經毒性和腎毒性。目前尚缺乏他克莫司治療IBD的臨床對照試驗以及長期使用的安全性資料，該藥用于治療IBD的最佳血藥濃度尚有待確定，亦無證據支持他克莫司對IBD的療效優(yōu)于CsA。故目前應謹慎使用他克莫司治療IBD，必須密切監(jiān)控其血藥濃度[18]。霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) 為霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)的衍生物，能抑制T、B細胞中嘌呤的經典合成，進而抑制淋巴細胞的增殖。主要不良反應有胃腸道反應、白細胞減少及感染等。與AzA比較，其發(fā)生嚴重骨髓抑制、肝、腎毒性及癌變的危險性較小[19]。一項前瞻性非對照臨床試驗表明對慢性活動性IBD患者給予MMF(2g/d)療程6個月，第4個月起加用強的松5mg/kg，不能誘導和維持病情緩解。目前認為MMF可應用于不能耐受AZA/6-MP治療或療效不佳的CD患者[20]。

　　3生物免疫治療

　　隨著分子生物學和免疫學的研究進展，IBD的生物免疫治療顯示出良好療效。生物治療包括針對促炎癥細胞因子、免疫黏附分子、整合素單克隆抗體，重組蛋白質以及反義寡核苷酸等。

　　3.1抗腫瘤壞死因子 -α(TNF-α )藥物有相關研究表明，腫瘤壞死因子(TNF-α)與IBD的發(fā)病有密切的關系[21]。目前治療IBD的抗TNF制劑主要有下面幾種：英夫利昔單抗(infliximab，IFX)、依那西普(Etanercept)、阿達木單抗(adalimuma)和聚二醇化西他麗珠單抗(certolizumab)。目前僅抗TNF單克隆抗體Infliximab(英夫利昔)對UC的療效和安全性已獲得肯定[22]。2003年并在美國批準用于UC的治療。對于可能需要行手術治療的中至重度潰瘍性結腸炎患者來說，英夫利西可作為一種挽救療法可能使患者免受手術之苦。在一項有安慰劑對照的初步研究中Jamerot的研究顯示，71%的激素治療失敗患者經英夫利西治療后在3個月內免除了腸切除術，安慰劑對照組有33%的患者免除了手術(P=0.1017)[23]。英夫利昔單抗治療CD的短期療效較好，也有研究表明，長期使用英夫利昔療效尚可，但仍有爭論[24]。英夫利昔單抗效果不明顯或過敏時，可改adalimuma。

　　3.2抗炎癥細胞因子IL-10是典型的抗炎與免疫抑制性細胞因子，是拮抗Thl細胞因子的關鍵，對rhl也有直接作用，使IL-2及INF-α的產生降低。在細胞免疫中作為一種重要的負調節(jié)因子，IL-10能抑制炎癥細胞的活化，對抗炎癥因子引起的損害。IL-10缺失可導致由Thl細胞介導的類似于CD 的自發(fā)性結腸炎。IL-10水平降低與CD 的復發(fā)密切相關，而UC患者T淋巴細胞中IL-10 mRNA水平顯著性增高[25]。

　　3.3黏附分子抑制劑黏附分子(adhesion molecule，AM)具有調節(jié)白細胞趨化、游走附壁等功能，參與腸黏膜抗原提呈和局部淋巴細胞的活化。IBD患者中大多數黏附分子表達上調，如整合素、細胞間黏附分子(intercellular adhesion mdecule，ICAM)、黏膜歸巢細胞黏附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule，MAdCAM)、血管細胞黏附分子(vascular celladhesion molecule，VCAM)等。選擇性細胞黏附分子抑制劑能阻斷活化的淋巴細胞和單核細胞從血管內向組織中移動，可減輕CD患者的腸黏膜炎癥反應。臨床上針對AM的靶向治療主要有那他珠單抗(natalizumab)、alicaforsen、MLN202等[26]。

　　4微生態(tài)制劑腸道菌群失調所致機會致病菌大量增殖是腸道炎癥的重要因素

　　隨著對IBD發(fā)病機制研究的進一步深入，動物實驗和臨床研究均顯示，腸道菌群失調在IBD的發(fā)病上起著重要作用，調節(jié)腸道菌群失調的措施對IBD患者有益。微生態(tài)制劑包括：益生菌、益生元和合生元三大類，能夠發(fā)揮生物拮抗，促進腸上皮屏障功能和調節(jié)腸道黏膜免疫的有益作用，日益成為治療IBD的新策略，顯示出良好的應用前景。微生態(tài)制劑對IBD患者的癥狀緩解和防止復發(fā)均有一定療效。王君麗等人選擇60例經過內鏡及組織學確診為IBD的患者，隨機分為對照組和實驗組，兩組均采用常規(guī)治療，給予營養(yǎng)支持，5-氨基水楊酸及腎上腺皮質激素等治療，治療組在上述基礎上給予微生態(tài)調節(jié)劑培菲康。對照組患者與治療組患者在治療前后的IBD活動指數比較P<0.05，差異具有顯著性，而對照組在治療后的6個月的治療結果，總有效率為20%，治療組患者在治療后的6個月的治療結果，總有效率為90%。結果顯示微生態(tài)制劑對IBD有較好的誘導緩解治療作用[27]。在Guslandi M[28]等的實驗證實，美沙拉嗪聯合保拉迪酵母維持治療CD的復發(fā)率遠低于單用美沙拉嗪，說明保拉迪酵母維持治療可有效地預防CD復發(fā)。

　　5干細胞移植骨髓或周圍血干細胞移植后的強化性

　　骨髓抑制或骨髓消融性化療用于治療多種自身免疫性疾病(系統(tǒng)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等)已有較多報道。1993年Drakos PE等首先報道CD合并血液系統(tǒng)疾病的患者干細胞移植后，可誘導CD緩解并且能夠長期維持緩解，隨后開始了干細胞移植治療CD的研究[29]。移植的干細胞能夠促使炎癥性腸黏膜修復，代替腸黏膜受損傷的細胞成分，此外干細胞還能夠調節(jié)腸道免疫反應，對常規(guī)治療無效的急性重癥及反復復發(fā)CD有較好的療效[30]。

　　6中醫(yī)藥治療

　　在臨床治療中，對IBD患者采用中醫(yī)辨證施治之法，以清熱解毒利濕、活血化瘀、斂創(chuàng)生肌為主，給予中藥口服、灌腸或中成藥靜脈點滴治療，如給予丹參、或丹參酮靜脈點滴、錫類散或小檗堿灌腸治療，可促進病情緩解，延緩疾病復發(fā)。目前尚無證據表明中藥療效較皮質激素效果好，但可以作為IBD患者的輔助治療。7結論及展望隨著對IBD發(fā)病機制的不斷研究，目前認為，IBD發(fā)生與多因素有關，即在遺傳物質基礎上，由于各種環(huán)境因素相互作用，抗原刺激和體內免疫系統(tǒng)激活引起的慢性炎癥[31 32]。 在傳統(tǒng)治療的基礎上，針對細胞因子的生物治療，遺傳基因治療，生物制劑的不斷研制和干細胞移植的開展，使炎癥性腸病穩(wěn)定或治愈成為可能。

　　【參考文獻】

　　1Mayer L.Evolving paradigms in the pathogenesis of IBD.J Gastroenterol,2010,45(1):9-16.

　　2沈燕，李玉明.炎癥性腸病腸內營養(yǎng)治療現狀與進展.國際消化病雜志，2009,29(4)：233-234.

　　3李幼生.克羅恩病的診治進展.中國普外科手術學雜志，2010,4(4):6-9.

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