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慢性心衰合并貧血治療研究進(jìn)展
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【摘要】 貧血已被確定為充血性心衰(CHF)病人患病率和死亡率的獨(dú)立預(yù)后因素。貧血和不良結(jié)局之間的相關(guān)性引發(fā)了這樣的假說：糾正貧血可能改善CHF病人的預(yù)后。然而，關(guān)于糾正貧血對病人結(jié)局的影響尚缺乏來自大型隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。許多隨機(jī)和非隨機(jī)的臨床研究，已經(jīng)評價了促成紅細(xì)胞生成素或補(bǔ)鐵對治療CHF病人貧血以及病人癥狀和功能狀態(tài)的有效性。這些方法中哪種更優(yōu)還不確定。這篇綜述將對CHF合并貧血病人不同的治療方法進(jìn)行討論，著重討論缺鐵的糾正。
【關(guān)鍵詞】 貧血;充血性心力衰竭;紅細(xì)胞生成素;缺鐵
流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)了充血性心衰(CHF)對病人患病率和死亡率以及醫(yī)療成本的影響 [1]，情況令人沮喪。除了對心衰(HF)癥狀的最佳治療，顯然還需要預(yù)防和糾正所有可能改善預(yù)后的合并癥。貧血即是一種具有重要預(yù)后意義的潛在可治療的合并癥。
1 貧血在充血性心衰中的患病率及重要性
由于研究人群、HF嚴(yán)重性和使用的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，文獻(xiàn)報道CHF合并貧血的患病率差異很大(10%～55%)[2～11]。耐受藥物治療的NYHA Ⅳ級的病人，更易出現(xiàn)貧血，這類人群的貧血患病率接近80%，而據(jù)報道，NYHAⅠ或Ⅱ級的病人貧血患病率不超過10%[12]。CHF合并貧血患病率的持續(xù)增長可以用以下幾點(diǎn)來解釋[4,13]：人口老齡化、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)強(qiáng)化治療、腎衰竭患病率的同時增加。一些研究已經(jīng)證實(shí)[5，6，14]，不管年齡、性別、是否有糖尿病以及NYHA功能分級如何，貧血的存在或發(fā)展與CHF死亡率和患病率增加、住院率上升相關(guān)。紅細(xì)胞壓積在25～27之間時，每下降1%將使死亡風(fēng)險上升11%[6]。有趣的是，在Val-HeFT(纈沙坦心衰試驗(yàn))中[15]，無論在血紅蛋白(Hb)比例較低組還是較高組死亡風(fēng)險都是增加的，提示一種U形關(guān)系。嚴(yán)重貧血導(dǎo)致交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，貧血程度較輕時是否也是這種情況還不清楚。貧血更常見于腎衰竭病人。相對于腎功能正常的貧血病人，同時存在CHF和慢性腎臟疾病(CKD)的貧血病人死亡風(fēng)險是增加的[16，13,9]。盡管有貧血與HF預(yù)后相關(guān)的令人信服的證據(jù)，但貧血是否正標(biāo)志著疾病的嚴(yán)重性或直接影響預(yù)后和不良結(jié)局尚未明確。
2 充血性心衰時貧血的病因
HF時貧血的病因是多因素的：補(bǔ)血藥缺乏[17]，鐵攝入減少，營養(yǎng)不良，乙酰水楊酸和口服抗凝劑的使用，吸收不良和心臟惡液質(zhì)[18]，鐵在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)滯留，十二指腸吸收障礙和機(jī)體貯存鐵釋放受阻[19～21]，慢性腎功能受損[22～24]，水潴留[25,26]，ACE抑制劑和ARBs[27～29]等有助于CHF病人發(fā)生貧血。Nanas等[30]從37例終末期心衰合并貧血病人身上抽取骨髓進(jìn)行鐵含量測定。通過這種嚴(yán)格方法測定出的缺鐵性貧血病人共27例(占73%)，稀釋性貧血病人2例(占5.4%)，藥物誘導(dǎo)性貧血病人1例(占2.7%)，還有7例病人貧血病因非特異，即所謂“慢性病性貧血”。大部分病人缺鐵的確切病因(如胃腸道失血)并未查明。慢性炎癥會導(dǎo)致鐵處理無效和在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)滯留[20]，從而導(dǎo)致可用于造血的鐵減少。因此，雖然缺鐵可能是HF時貧血發(fā)展的關(guān)鍵病理生理機(jī)制，但在大部分病例，慢性疾病似乎才是根本病因。不考慮特定病因的情況下，缺鐵代表了一種潛在的重要治療靶點(diǎn)。
3 治療方案
既然貧血是HF不良結(jié)局的一項(xiàng)獨(dú)立危險因素，那么糾正貧血應(yīng)當(dāng)能改善病人預(yù)后的假設(shè)是可行的。然而，這一點(diǎn)還沒有被充分有力的試驗(yàn)所證實(shí)。幾項(xiàng)隨機(jī)和非隨機(jī)的研究已經(jīng)應(yīng)用不同的治療方法并且研究了糾正貧血對CHF病人功能狀態(tài)的影響。這些治療方法包括：(1)促成紅細(xì)胞生成素(ESA);(2)補(bǔ)鐵;(3)兩者兼有。
3.1 促成紅細(xì)胞生成素
紅細(xì)胞生成素(EPO)是在缺氧時由腎臟分泌的糖蛋白，它刺激骨髓，促進(jìn)紅系前體細(xì)胞的存活和增殖，抑制其凋亡，從而增加了紅細(xì)胞的產(chǎn)生。另外，EPO還具有心臟保護(hù)作用，獨(dú)立于其促紅細(xì)胞生成效應(yīng)之外[31,32]。EPO被認(rèn)為是慢性病性貧血的治療選擇[20]，因此，它似乎是心衰時貧血治療的理想藥物。在隨機(jī)和非隨機(jī)的小規(guī)模試驗(yàn)，用ESA糾正貧血導(dǎo)致NYHA分級改善、射血分?jǐn)?shù)的顯著增加、口服及靜脈使用利尿劑的劑量明顯下降、住院率的顯著減少、明尼蘇達(dá)心衰生存問卷生活質(zhì)量評分的改善、耗氧量峰值(峰值VO2)增加以及血漿B型鈉尿肽(BNP)水平和腎功能的改善[33～37]。然而，也有不太有利的結(jié)果被報道。在一項(xiàng)用darbepoetin-α治療有癥狀性CHF合并貧血病人的研究[STAMINA-HeFT(Study of Anemia in Heart Failure?Heart Failure Trial)]中[38]，僅觀察到有癥狀改善和住院減少的一種趨勢。 darbepoetin-α治療與安慰劑比較并沒有顯著改善運(yùn)動時間、NYHA分級或生活質(zhì)量評分，研究還觀察到全因死亡風(fēng)險降低的一種非顯著性趨勢。在另一項(xiàng)研究中，接受darbepoetin-α治療的病人與安慰劑比較，病人主觀感受得到改善，但堪薩斯城心肌病和明尼蘇達(dá)心衰生存問卷評分并沒有差異，還觀察到運(yùn)動時間增加的趨勢，但峰值VO2沒有變化[39]。Van Velduishen等[40]證明，darbepoetin-α治療組病人與安慰劑組比較，6min步行試驗(yàn)、病人主觀感受、NYHA分級、射血分?jǐn)?shù)以及生活質(zhì)量評分方面沒有統(tǒng)計學(xué)顯著改善。同一研究中，110例darbepoetin-α組病人中的6例死亡，然而這些死亡被認(rèn)為與治療無關(guān)。在STAMINA-HeFT研究中，兩組不良事件相似。然而，應(yīng)當(dāng)經(jīng)�？紤]到EPO的潛在不良影響，即升高血壓(可能通過增加血粘度和減少一氧化氮的利用而介導(dǎo))、增加血管細(xì)胞內(nèi)鈣、抗纖溶活性而導(dǎo)致血管血栓形成、癲癇發(fā)作以及增加內(nèi)皮活性[41～43]。另外，EPO用于心衰病人的最佳治療劑量還沒有被標(biāo)準(zhǔn)化。上述研究表明，用ESA治療貧血可能減少心衰致殘率受到小樣本量的限制。這種干預(yù)的潛在益處還需要在較大、充分選擇的病例、有力的隨機(jī)化研究中被重新評估。大樣本RED-HFTM試驗(yàn)[44] (Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure)將入選60個國家的3400例病人，用于評估darbepoetin-α對CHF合并貧血病人死亡率和致殘率的影響。
3.2 單補(bǔ)鐵
由于缺鐵已被確認(rèn)是CHF中貧血的一項(xiàng)重要原因，因此單純補(bǔ)鐵是糾正貧血的一種有效治療選擇的假設(shè)是合理的。在Nanas等[30]的一項(xiàng)研究中，缺鐵經(jīng)骨髓穿刺證實(shí)，被認(rèn)定為終末期CHF病人貧血的最常見原因。在一項(xiàng)前瞻性、開標(biāo)、非對照研究中，Bolger等[45]證實(shí)，靜脈補(bǔ)鐵是增加Hb的一種簡單、安全、有效的治療，改善了運(yùn)動能力，并且減少了16例CHF合并貧血病人的癥狀。在一項(xiàng)由Okonko等[46]進(jìn)行的單盲、隨機(jī)對照研究中，入選了35例CHF合并貧血的病人，靜脈補(bǔ)鐵導(dǎo)致運(yùn)動耐力(峰值VO2)的增加，病人癥狀和功能狀態(tài)的改善。在一項(xiàng)40例HF、腎衰竭和貧血病人參與的安慰劑對照研究中，Toblli等[47]報道，靜脈補(bǔ)鐵治療導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)上升、NYHA分級下降、腎功能以及血漿N-末端前BNP水平的改善、住院減少、運(yùn)動耐力增加和生活質(zhì)量評分的改善。FAIR-HF (Ferinject? Assessment in Patients With IRon Deficiency and Chronic Heart Failure)[48]是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照研究，對459例有或沒有貧血的缺鐵病人進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵。靜脈鐵劑(ferric carboxymaltose)改善了病人主觀感受、NYHA分級和6min步行距離，對貧血和非貧血病人改善程度沒有差異。治療組間的結(jié)局也沒有差異，雖然這些并不是試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。要強(qiáng)調(diào)的是，所有上述研究中缺鐵的診斷標(biāo)準(zhǔn)差異很大，這點(diǎn)很重要。Bolger的研究中，病人Hb ≤12 g/dl，缺鐵被定義為：鐵蛋白≤400 ng/ml。補(bǔ)鐵帶來的病人主觀感受、生活質(zhì)量評分和6min步行試驗(yàn)方面的益處與Hb的變化呈線性關(guān)系。貯存鐵耗盡越多的病人反應(yīng)越大。有胃腸道疾病的病人與沒有胃腸道疾病的病人相比，鐵、鐵蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度并不低，對靜脈補(bǔ)鐵的反應(yīng)相似。在Ferric-HF (Ferric Iron Sucrose in Heart Failure) 試驗(yàn)，Okonko等使用了不同的標(biāo)準(zhǔn)定義缺鐵。入選病人Hb<12.5 g/dl(貧血組) 或12.5 ～ 14.5 g/dl(非貧血組)，缺鐵被定義為：鐵蛋白<100 ng/ml 或 100 ～300 ng/ml 且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)<20%。這樣，Okonko等介紹了無貧血缺鐵的概念。貧血組病人所有終點(diǎn)改善更明顯再一次得到證實(shí)。Toblli等定義缺鐵為：鐵蛋白<100 ng/ml 和/或TSAT≤20%，而貧血被定義為：男性血漿Hb <12.5 g/dl，女性<11.5 g/dl。FAIR-HF入選了459例貧血或非貧血(Hb9.5～13.5 g/dl) 病人，缺鐵被定義為：鐵蛋白<100 ng/ml 或鐵蛋白介于100～300 ng/ml且TSAT <20%。有趣的是，在這項(xiàng)研究中，貧血和非貧血組病人在所有終點(diǎn)改善程度方面是相似的，提示即使在沒有貧血的情況下，缺鐵也可能代表了CHF時的一種重要合并癥。這些研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)了這一假設(shè)：無論絕對或相對缺鐵(見于慢性病性貧血中鐵在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)滯留、十二指腸吸收障礙、鐵自機(jī)體貯存庫釋放受阻)，在HF中都很常見。這將為HF病人帶來治療方法上的選擇，鐵劑將成為一線治療，在需要額外增加造血量時ESA將發(fā)揮一定作用。在FAIR-HF試驗(yàn)中，83%的入選病人NYHAⅢ級，表明這項(xiàng)研究的結(jié)果將主要適用于CHF程度較嚴(yán)重的病人。NYHAⅡ級的病人數(shù)量太小而不能作為有意義的統(tǒng)計學(xué)對照。補(bǔ)鐵在不太嚴(yán)重的病人是否也能如期望的那樣得到有利的結(jié)果還不知道。一項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)研究(IRON-HF)目前正在進(jìn)行中，期望在CHF補(bǔ)鐵治療的有效性及安全性方面提供進(jìn)一步的證據(jù)。在這一試驗(yàn)中，低TSAT、低鐵水平和低～中等鐵蛋白水平的CHF合并貧血病人將接受或者每周一次靜脈鐵劑共5周，或者每周3次口服鐵劑共8周或者安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)是3個月時的最大運(yùn)動能力[49]。
3.3 促成紅細(xì)胞生成素聯(lián)合補(bǔ)鐵
在Nanas等[30]的一項(xiàng)研究中，骨髓穿刺證實(shí)有缺鐵性貧血的25例連續(xù)的終末期CHF病人被隨機(jī)分組，或者用皮下注射darbepoetin-α聯(lián)合靜脈補(bǔ)鐵每周1次，或者單用靜脈補(bǔ)鐵每周1次[50]。沒有與研究所用藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生。治療一開始后的2周即注意到Hb值出現(xiàn)了顯著上升，兩組比例相似。兩組間在貧血糾正的耗時和程度方面差異沒有顯著性，表明在這類人群darbepoetin-α聯(lián)合鐵劑相比單用鐵劑并沒有額外獲益。
4 小結(jié)與展望
增加Hb值是否改善CHF合并貧血病人的長期預(yù)后還不清楚。ESA或鐵劑對住院率、功能狀態(tài)和心衰癥狀的潛在益處已在幾項(xiàng)小樣本研究中被闡述。然而，關(guān)于何時開始治療和最佳方案(ESA、鐵劑或兩者兼?zhèn)?的選擇目前還缺乏明確的指征。貧血糾正后的隨訪時間應(yīng)長到足以對心臟發(fā)揮任何積極的作用并被臨床檢測到。在隨訪期內(nèi)，Hb和紅細(xì)胞壓積值應(yīng)當(dāng)維持在正常范圍。我們應(yīng)當(dāng)牢記，藥物、血運(yùn)重建和器械治療之類的干預(yù)需要3～6個月的時間才會誘發(fā)可逆性重構(gòu)并且影響結(jié)局[51]。在糾正貧血后，補(bǔ)鐵治療的有效性應(yīng)當(dāng)在至少相似的隨訪時間段里被評估。嚴(yán)重的癥狀性CHF病人或嚴(yán)重的HF合并貧血病人是糾正貧血的合適人選，這一假設(shè)是合理的。一旦決定開始治療，使用的方案應(yīng)當(dāng)是不僅充分而且快速、安全糾正貧血的最適當(dāng)?shù)哪欠N。根據(jù)缺鐵(絕對或相對)經(jīng)常出現(xiàn)于CHF病人的假設(shè)，單純補(bǔ)鐵是一種合理的選擇。在CKD，即使在不知道哪種缺鐵占主導(dǎo)的時候，也推薦每周一次靜脈補(bǔ)鐵，直到8～10次劑量[52]。如果紅細(xì)胞生成無反應(yīng)，那么缺鐵的最可能潛在機(jī)制是炎癥阻礙了鐵利用。在這種情況下，可以嘗試合并使用ESA。胃腸外補(bǔ)鐵在所有CHF相關(guān)的研究中被證明是安全的，因?yàn)闊o嚴(yán)重不良事件被報道。然而，胃腸外鐵治療可伴有過敏反應(yīng)和全身不良影響。鐵已被發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)活性氧簇的形成，抑制宿主防御并且是腫瘤細(xì)胞生長的必需營養(yǎng)素[53]。通過口服鐵劑是否也能糾正貧血還不清楚。若干研究已證明，EPO治療的血液透析病人用口服補(bǔ)鐵來維持充分的鐵儲備未獲成功[54]，表明用口服補(bǔ)鐵來建立鐵平衡將會失敗，盡管也有小部分血液透析病人對口服補(bǔ)鐵反應(yīng)滿意的報道[52]。然而，HF病人與CKD病人可能有所不同，口服補(bǔ)鐵的選擇還需要深入研究。識別口服補(bǔ)鐵在HF人群中的反應(yīng)將具有極大臨床價值。鐵是許多分子系統(tǒng)中必需的一種元素，不僅在氧運(yùn)輸和貯存方面而且在細(xì)胞生長和增殖方面扮演著重要角色[54]。因此，將無貧血缺鐵作為合理治療目標(biāo)的假設(shè)是合理的。在實(shí)驗(yàn)性研究中，缺鐵與舒張性HF、左室肥大和擴(kuò)張、纖維化以及細(xì)胞功能不全有關(guān)[55，56]。 Silverberg[4]報道指出，由于缺鐵而增強(qiáng)的血小板增多癥會導(dǎo)致血栓形成、動脈粥樣硬化并增加死亡率。一些研究已經(jīng)證實(shí)，對EPO治療的CKD病人靜脈補(bǔ)鐵所產(chǎn)生的保護(hù)效應(yīng)是通過減少血小板數(shù)量而介導(dǎo)的[57]，而這種情況下鐵的耗盡伴隨著死亡率的增加[58]。在缺乏來自大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)的循證依據(jù)之前，治療應(yīng)當(dāng)建立在病因方法基礎(chǔ)之上。雖然慢性病性貧血似乎是根本的病理生理機(jī)制，但還是應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面的診斷評估以識別其他的貧血機(jī)制和應(yīng)用正確的治療方法。鑒于上述研究，可以設(shè)想一種HF相關(guān)性貧血的治療方法：單用鐵劑是一線治療，當(dāng)鐵劑反應(yīng)不充分或需要增加紅細(xì)胞生成率時采取鐵劑聯(lián)合ESA，如在并存腎衰竭時。很明顯，還需要更多的臨床研究，仔細(xì)設(shè)計，在貧血糾正后要有足夠長的隨訪時間段，要包括較低NYHA分級的HF病人，因?yàn)檫@類人群治療貧血或無貧血缺鐵的潛在益處還不得而知。
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