頭孢唑肟鈉的合成論文

　　【摘要】  簡(jiǎn)化頭孢唑肟鈉的合成路線(xiàn)。方法 以7?氨基?3?去甲基?3?頭孢烷酸為原料，與2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亞胺?乙酰?苯并噻唑硫酯反應(yīng)制得頭孢唑肟酸，再與異辛酸鈉反應(yīng)制得頭孢唑肟鈉。結(jié)果與結(jié)論 所制得的產(chǎn)品質(zhì)量好，產(chǎn)率達(dá)87?4%。本方法操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　
　　Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7?amino?3?cephem?4?carboxylic acid with 2?(2?aminothiazol?4?yl)?2?(Z)?methoxyiminoacetic acid S?benzthiazolyl thioester, followed  by the reaction with sodium 2?ethylhexanoate. The yield was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. .
　　
　　Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7?amino?3?nor?3?cephem?4?carboxylic acid
　　
　　頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)是由日本騰澤藥品工業(yè)公司開(kāi)發(fā)，并于1982年首先在日本上市，商品名為ceftizox。本品屬第三代頭孢菌素抗生素，具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過(guò)血腦屏障的特點(diǎn)［1~2］，臨床上廣泛用于治療各種中、重度感染。
　　
　　有關(guān)頭孢唑肟鈉的合成，文獻(xiàn)［3］報(bào)道了2條合成路線(xiàn)。第1條是以7?苯乙酰氨基?3?頭孢菌素?4?羧酸對(duì)甲氧芐酯為原料，在C7位側(cè)鏈引入2?順?甲氧亞氨基
　　
　　?2?（2?甲酰氨基）噻唑乙酸，之后脫去C4位引入側(cè)鏈的保護(hù)基團(tuán)，得到頭孢唑肟酸，再與成鹽劑制得頭孢唑肟鈉，此路線(xiàn)多次脫去保護(hù)基團(tuán)，延長(zhǎng)了反應(yīng)步驟，增加了操作程序及生產(chǎn)成本。第2條是以7?氨基?3?去甲基?3?頭孢烷酸（7?ANCA）為原料與氨噻肟乙酸直接縮合得頭孢唑肟酸再成鹽，此路線(xiàn)副反應(yīng)較多，所得產(chǎn)物需經(jīng)柱層析純化。
　　
　　結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況，本文對(duì)第2條路線(xiàn)進(jìn)行改進(jìn)，以7?ANCA為原料，與2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亞胺?乙酰?苯并噻唑硫酯（AE?活性酯）縮合制得頭孢唑肟酸，再與成鹽劑反應(yīng)得頭孢唑肟鈉。合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。
　　
　　1  實(shí)驗(yàn)部分
　　
　　1.1  主要試劑和儀器　　7?氨基?3?去甲基?3?頭孢烷酸(7?ANCA,浙江臺(tái)州新星制藥廠(chǎng))，2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亞胺?乙酰?苯并噻唑硫酯（AE活性酯，山東沂源制藥廠(chǎng)，HPLC法純度99.7%），其他試劑為工業(yè)品。
　　
　　Brucker 400 核磁共振儀，Agilent 1100高效液相色譜儀。
　　
　　1.2  頭孢唑肟酸的合成［4~5］　　取7?ANCA10 g（0.050 mol）加入二氯甲烷160 mL中，攪拌成混懸液，室溫下滴加三乙胺14 mL（0?100 mol），滴畢，攪拌10 min,將AE活性酯19?36 g（0.050 mol）加至上述溶液中，在25～30 ℃反應(yīng)5 h。反應(yīng)畢，用200 mL×2水提取，合并水相，濾過(guò)，將水溶液調(diào)pH至5.5，加入活性炭0.2 g，室溫脫色30 min,濾過(guò)，水洗濾餅，合并濾液，用2 mol/L鹽酸將濾液pH調(diào)至2.0，析出淡黃色固體，濾過(guò)，用二氯甲烷（30 mL×3）洗濾餅，真空干燥，得頭孢唑肟酸17.3 g，收率90.3%,HPLC歸一化法純度99%以上。
　　
　　圖1  頭孢唑肟鈉的合成路線(xiàn)（略）
　　
　　Fig.1  Synthesis of ceftizoxime sodium
　　
　　1H?NMR (DMSO?d6) δ:3.34~3.66（2H,m），3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8 Hz),5.81(1H,dd,J=4.8 Hz,8.4 Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4 Hz)，數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［3］一致。
　　
　　1.3  頭孢唑肟鈉的合成　　取10 g（0.026 mol）頭孢唑肟酸溶于20 mL去離子水中，攪拌成混懸液，在5 ℃下滴加三乙胺4.1 mL（0.029 mol），攪拌溶解，加入活性炭0.2 g，脫色30 min，濾過(guò)，少量水洗濾餅，合并有機(jī)層，5 ℃下滴加異辛酸鈉6 g(0.036 mol)與乙醇10  mL形成的溶液，加畢，攪拌40 min,緩慢滴加乙醇100 mL,析出類(lèi)白色固體，攪拌2 h,濾過(guò)，30 ℃真空干燥4 h，得類(lèi)白色粉末9.2 g，收率87.4%（文獻(xiàn)［3］收率84?2％），HPLC歸一化法純度99%以上。1H?NMR(DMSO?d6) δ:3.35（2H，m），3.47(3H,s),4.95(1H,d,J=3.9 Hz),5.62(1H,dd,J=3.8 Hz,6.6 Hz),5.96(1H,m),6.71(1H,s),7.23(2H,s),9.51(1H,d,J=6.6 Hz)。
　　
　　2  結(jié)果與討論
　　
　　2.1  C7位縮合方法的選擇
　　
　　文獻(xiàn)［6］報(bào)道的C7位縮合方法有酰氯法、活性酯法及二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）直接脫水等方法。酰氯法要求無(wú)水操作，且需要在低溫下進(jìn)行；采用DCC做縮合劑時(shí)，側(cè)鏈氨基需保護(hù)。綜合以上方法，本文采用活性酯法，工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，所得產(chǎn)物雜質(zhì)少，產(chǎn)率高。
　　
　　2.2  成鹽劑的選擇
　　
　　據(jù)文獻(xiàn)［6］報(bào)道，合成頭孢唑肟鈉所選用的鹽有碳酸氫鈉和氫氧化鈉，后者堿性太強(qiáng)易使β?內(nèi)酰胺環(huán)斷裂開(kāi)環(huán)，前者在成鹽后過(guò)量的碳酸氫鈉難除去，本文采用異辛酸鈉/乙醇溶液作為成鹽劑，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，所得產(chǎn)品純度高，過(guò)量的異辛酸鈉易除去。
　　
　　致謝：核磁共振由中山大學(xué)測(cè)試中心完成，高效液相色譜法由本公司研究所分析室完成，在此一并感謝！

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