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脂肪胰島軸與腸胰島軸的對話
【摘要】胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like peptide l，GLP-1)是一種腸促胰島素，具有促進(jìn)胰島素分泌等生理作用，胰島素可刺激脂肪組織產(chǎn)生和分泌瘦素，而瘦素又可抑制胰島素分泌，“脂肪-胰島素內(nèi)分泌軸”失調(diào)參與糖尿病發(fā)生發(fā)展。近年來的研究揭示雖然瘦素和胰高血糖素樣肽-1在不同系統(tǒng)中起不同作用，但它們之間存在著廣泛的聯(lián)系和相互作用，探討腸胰島軸和脂肪胰島軸之間的相互作用從而了解2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。
【關(guān)鍵詞】瘦素 胰高血糖素樣肽-1 2型糖尿病 職稱論文
幾年來隨著脂肪-胰島和腸-細(xì)胞分泌胰島內(nèi)分泌軸的發(fā)現(xiàn)，使其相互作用倍受關(guān)注。對于為了更好地了解糖尿病的發(fā)病機(jī)制，本文主要以瘦素和胰高血糖樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)為例闡述脂肪胰島和腸胰島的相互作用。
1 GLP-1與瘦素概述
早在1902年，Baylis和starling通過口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答反應(yīng)明顯強(qiáng)于靜脈注射推測腸道可能存在某種因子[1]，后來命名為腸促胰素。腸促胰素主要由GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成，GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，在胰島α細(xì)胞中，胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細(xì)胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即GLP-1[2][3]。GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用，具有促進(jìn)胰島素分泌、胰島細(xì)胞生長、增殖和分化并抑制胰島β細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)攝食等多種作用。
瘦素是1994年zhang[4]等年通過定位克隆技術(shù)識(shí)別出ob(肥胖)基因編碼的167個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，定名為瘦素。瘦素主要由白色脂肪產(chǎn)生和分泌。瘦素血濃度與身體白色脂肪量呈正相關(guān)。瘦素最主要的功能是:①抑制食欲，減少能量攝取;②增加能量消耗;③通過脂肪組織的obRb直接抑制脂類的合成。肥胖的患者血清瘦素含量反而很高可能存在瘦素抵抗，而瘦素抵抗在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[5]
2 GLP-1和瘦素對胰島素分泌合成的調(diào)節(jié)
GLP-1結(jié)合到胰島β細(xì)胞的GLP-1特異性受體，G蛋白偶聯(lián)受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使β細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，激活蛋白激酶A，鉀通道關(guān)閉，使細(xì)胞去極化，誘發(fā)電壓依賴性Ca2+通道開放，細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，使β細(xì)胞內(nèi)貯存的胰島素小泡轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜出胞，最終誘發(fā)胰島素分泌[2]。Skoglund等研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可劑量依賴性地活化胰島素基因啟動(dòng)子1上cAMP反應(yīng)元件(CRE)，通過cAMP介導(dǎo)，增強(qiáng)胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子活性，增加胰島素mRNA水平[6]。不過這個(gè)特點(diǎn)不是維持正常前胰島素基因表達(dá)所必需的，因?yàn)橐葝u素mRNA在健康鼠和GLP-l受體雙缺陷鼠中的轉(zhuǎn)錄量差異不大[7]。腺十二指腸同源框1(pancreaticduodenal homeobox-1，PDX-1)對胰腺發(fā)育和胰島素轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)具有重要作用，其借助N端與胰島素基因啟動(dòng)子A1和A3/A4結(jié)結(jié)合，調(diào)控胰島素基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)PDX-1也與人胰島素基因的CG2元件結(jié)合，此元件對胰島素基因的激活很關(guān)鍵[8]。GLP-l能夠激活反式激活表皮生長因子受體(EGFR)，EGFR激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，P13K)及其下游的PKB/Akt和絲裂原活化蛋白激酶P38(P38MAPK)，被激活的Akt可以阻止轉(zhuǎn)錄因子Fox01進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而解除Fox01對PDX-1啟動(dòng)子的活性的抑制作用，增加胰島素基因的表達(dá)[8][9]。Moritz等發(fā)現(xiàn)，GLP-1能增強(qiáng)組成ATP敏感性鉀通道(K+ATP)的Kir6.2基因啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄子活性，增加K+ATP通道表達(dá)，改變Ca2+內(nèi)流，調(diào)節(jié)胰島素分泌。GLP-1又可使GLUT1、GLUT2、己糖激酶Ⅰ以及葡萄糖激酶等基因表達(dá)增加，使機(jī)體對葡萄糖敏感性亦隨之增強(qiáng)[10]。因此，很明顯GLP-1促胰島素分泌作用不僅加強(qiáng)了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的急性效應(yīng)胞吐作用，而且激發(fā)了胰島素的轉(zhuǎn)錄水平。
許多研究顯示，瘦素通過(1)自主神經(jīng)介導(dǎo)作用;(2)生理濃度的瘦素直接作用于β細(xì)胞上的瘦素受體，激活K+通道，導(dǎo)致β細(xì)胞膜超極化，使胰島素分泌減少，進(jìn)而減少脂肪合成。(3)生理濃度的瘦素通過激活PI3K依賴性的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶，降低CAMP，抑制胰島素基因的表達(dá)。瘦素引導(dǎo)超極化作用在空腹時(shí)明顯，此時(shí)胰島素水平是低的，進(jìn)食后，胰島素分泌增加，可抵消瘦素導(dǎo)致的細(xì)胞膜超極化，肥胖的T2DM患者由于空腹時(shí)仍有高胰島素水平，抑制了瘦素開放K+通道的作用，導(dǎo)致瘦素不能使胰島素分泌減少，持續(xù)的高胰島素血癥使下丘腦的瘦素受體解離，使瘦素應(yīng)產(chǎn)生的飽感及能量消耗的信號傳導(dǎo)作用減弱，更加不能抑制胰島素分泌。同時(shí)瘦素抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣內(nèi)流，慢性作用時(shí)還可抑制GKmRNA表達(dá)，提示瘦素可通過抑制胰島β細(xì)胞葡萄糖信號傳遞，抑制胰島素分泌。胰島素對瘦素分泌起慢性調(diào)節(jié)作用，胰島素直接作用于脂肪細(xì)胞水平調(diào)控瘦素分泌，高胰島素血癥在數(shù)小時(shí)之后出現(xiàn)白色脂肪組織中瘦素表達(dá)及分泌增高[11][12]�？梢�，脂肪胰島軸在瘦素的介導(dǎo)下取得動(dòng)態(tài)平衡。
瘦素抑制胰島素分泌與血糖濃度及GLP-1有關(guān)。將瘦素與大鼠分離出來的β細(xì)胞培養(yǎng)1-2小時(shí)后，胰島素分泌減少13%-80%，而在存在高血糖時(shí)，瘦素的抑制作用明顯下降，在同時(shí)存在腸促胰島素時(shí)，瘦素抑制胰島素分泌的作用完全被阻斷。提示瘦素主要在空腹時(shí)抑制胰島素分泌，而進(jìn)食后血糖增高，GLP-1亦增高，消除了瘦素對胰島素分泌的抑制作用。
3 GLP-1和瘦素對β細(xì)胞的作用。
餐后GLP-1分泌，一方面可以作用于β細(xì)胞，增加對葡萄糖敏感的β細(xì)胞的數(shù)量，還可使具有葡萄糖敏感性的β細(xì)胞的親糖能力顯著增強(qiáng)，另外還可以作用于α細(xì)胞，減少餐后胰高血糖素分泌，作用于中樞激發(fā)飽食感，減少進(jìn)食，從而減輕β細(xì)胞工作負(fù)荷，達(dá)到保護(hù)β細(xì)胞的作用。
GLP-1通過抑制β細(xì)胞凋亡作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的機(jī)制保護(hù)β細(xì)胞，抑制凋亡�？赡苤饕峭ㄟ^PI3K-PKB/Akt和絲裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinase MAPK)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)前凋亡蛋白(如caspase)或抗凋亡蛋白(如Bcl-2，Bcl-xl)活性，從而抑制β細(xì)胞凋亡。
GLP-1活化的PI3K激活A(yù)kt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時(shí)GLP-1也可促進(jìn)cAMP激活cAMP反應(yīng)元件(CREB)，其通過轉(zhuǎn)錄激活作用提高胞內(nèi)胰島素受體底物蛋白-2(IRS-2)的水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)IRS-2-生長因子途徑，激活A(yù)kt[13]。活化的Akt介導(dǎo)的GLP-1抗β細(xì)胞凋亡可能涉及以下兩種機(jī)制:(1)調(diào)節(jié)Bcl-2家族成員的活性[14]，(2)使NF-κB磷酸化而被激活，隨后轉(zhuǎn)移入核作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)抗凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bcl-xL基因的轉(zhuǎn)錄[15]。
GLP-1與受體結(jié)合后可通過cAMP水平的增加來激活Epac，從而激活Ras家族中的Rap1蛋白，活化型Rap1蛋白進(jìn)一步激活Raf，后者激活MAPK/ERK[16]，活化的ERK二聚體可在胞漿內(nèi)或轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)使一系列的細(xì)胞因子(Bcl-2，NF-κB)發(fā)生磷酸化從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。GLP-1激活EGFR-PI3K-Pdxl通路可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖和存活[17]，p38MAPK、磷脂酰肌醇激酶(P13K)以及糖代謝信號等又可加強(qiáng)PDX-1反應(yīng)性，使GLP-1促增殖作用進(jìn)一步增強(qiáng)[15][18]。
GLP-1不影響胰島基礎(chǔ)微循環(huán)，但阻斷了高血糖誘導(dǎo)的胰腺血流向胰島內(nèi)重分布，GLP-1降低GK大鼠的基礎(chǔ)胰島高灌注和糖負(fù)荷后IBF，從而逆轉(zhuǎn)毛細(xì)血管內(nèi)高壓，可能是其除了促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化、抑制凋亡以外另一個(gè)細(xì)胞保護(hù)機(jī)制[19]。活化的PKB能抑制油酸對β細(xì)胞的脂毒性作用[20]。GLP-1通過增加胰島素樣的生長因子Igf-2/Igf-1受體自分泌環(huán)的活性保護(hù)β細(xì)胞免遭凋亡[21]。
Ling等提出，GLP-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對β細(xì)胞分化至關(guān)重要。PDX-1對胰腺形成與發(fā)育也具有重要作用，GLP-1可通過增強(qiáng)PDX1基因表達(dá)誘導(dǎo)胰島和胰管內(nèi)前體細(xì)胞或干細(xì)胞分化為胰島β細(xì)胞[18][22][23]。PDX-1缺陷的人或動(dòng)物，可引起胰腺功能全面衰竭[24][25][26]。
人胰島長期暴露于瘦素中可以導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡。瘦素誘導(dǎo)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞釋放IL-1β，使β細(xì)胞表達(dá)IL-1Rα減少，IL-1β/IL-1Rα比值增加，從而損傷β細(xì)胞的功能，并促進(jìn)β細(xì)胞的凋亡[27]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素能對抗β細(xì)胞的凋亡，瘦素可以完全阻止正常胰島細(xì)胞中的脂肪酸引起對Bcl-2的抑制;降低胰腺乙酸輔酶A活化酶活性及脂肪酸合成酶的表達(dá)，減少胰島細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，防止其功能受損。目前不知是否是由于不同劑量的瘦素產(chǎn)生的對β細(xì)胞的不同的影響。
4 GLP和瘦素對攝食的調(diào)節(jié)作用
研究者認(rèn)為，GLP-1是通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空[28]。
GLP-1致厭食作用與下丘腦的攝食中樞的關(guān)系：GLP-1至少有兩種途徑進(jìn)入下丘腦食欲控制中心[29]。腦中產(chǎn)生的GLP-1和來自腸道的血液中的GLP-1。這兩種途徑相互沒有沖突。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦干、弓狀核、室旁核中都存在GLP-1受體，GLP-1在下丘腦作為一種神經(jīng)遞質(zhì)直接刺激飽食中樞。PG在延髓孤束核中表達(dá)并進(jìn)一步剪切成胰高血糖素樣肽，但是這種途徑恐怕不能在進(jìn)餐后20-30分鐘內(nèi)產(chǎn)生飽足感。所以更有可能是腸道產(chǎn)生的GLP-l刺激瘦素信號進(jìn)入下丘腦。GLP-1神經(jīng)纖維與下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corlicotropin Releasing Hormone，CRH)神經(jīng)元相互作用可能導(dǎo)致了GLP-1抑制攝食的全面作用。中樞CRH被認(rèn)為是一個(gè)厭食因子，中樞給予CRH可引起厭食反應(yīng)，減低食欲，并激活交感神經(jīng)因其能量消耗。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程可能是GLP-1與G蛋白耦聯(lián)的受體結(jié)合，激活環(huán)磷腺苷的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起CRH神經(jīng)元內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，再與CRH基因的啟動(dòng)子結(jié)合導(dǎo)致CRH的表達(dá)。
由腸腔內(nèi)容物引起的GLP-1的釋放可減慢胃排空和小腸運(yùn)動(dòng)，參與所謂“回腸制動(dòng)”效應(yīng)。GLP-1能抑制餐后胃排空和減少胃酸分泌，可通過抑制迷走神經(jīng)而抑制胃和十二指腸的蠕動(dòng)，增加幽門部的壓力，從而延緩胃排空，降低食欲，減輕體重。給正常個(gè)體靜脈注射GLP-1可使50%胃排空時(shí)間由(28±2)min延長到(50±9)min[30]。
瘦素的中樞作用通過其對下丘腦神經(jīng)肽通路的影響而實(shí)現(xiàn)。瘦素受體在弓狀核，腹側(cè)正中下丘腦核、邊下丘腦核、背中線下丘腦核、旁室旁核都有高水平表達(dá)。下丘腦的神經(jīng)肽(NPY)是促進(jìn)攝食量的一個(gè)最強(qiáng)有力的誘導(dǎo)因子和棕色脂肪組織產(chǎn)熱的抑制因子，它能增加血中胰島素水平。體重增加使脂肪組織表達(dá)其自身容積的信號-瘦素分泌增加。作用于下丘腦使POMC系統(tǒng)合成增加，MSH為其一種成份，作用于黑色素促皮質(zhì)受體4(M4)，引起攝食減少，耗能增加及交感神經(jīng)功能加強(qiáng)以消耗脂肪的容量。而當(dāng)機(jī)體處于饑餓狀態(tài)脂肪組織容量的下降時(shí)，瘦素作用于下丘腦使NPY合成分泌增加，通過Y5受體，機(jī)體產(chǎn)生攝食增加，副交感功能增強(qiáng)，耗能減少，從而恢復(fù)脂肪的容量。在許多肥胖鼠和禁食鼠模型中，下丘腦NPY的表達(dá)上升，通過瘦素處理可以直接抑制NPY從正常動(dòng)物下丘腦的釋放，引起采食量迅速降低，產(chǎn)熱增加及在體重降低之前的糖血癥及胰島素血癥的改善。在饑餓狀況下，NPY神經(jīng)元被激發(fā)，大部分是由于NPY的激發(fā)降低了用來抑制NPY激發(fā)的瘦素水平;反之，瘦素則抑制NPY的激發(fā)。因此，在腦和神經(jīng)下行作用時(shí)，NPY是瘦素作用的主要目標(biāo)。當(dāng)瘦素不起中樞作用時(shí)，NPY水平不斷提高，因此出現(xiàn)肥胖;當(dāng)下丘腦NPY和瘦素共同作用時(shí)，體重表現(xiàn)出自身的穩(wěn)定性。NPY遺傳缺失的小鼠仍能維持正常體重，說明了瘦素還有可能通過其它一些因子和途徑來調(diào)節(jié)體重[31]。
在腦干的GLP-1的神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)有瘦素受體，暗示著二者有相互作用。瘦素可以加強(qiáng)GLP-1的對食物攝取和體重減少的作用，因?yàn)槎伎梢哉T導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-fos的表達(dá)，也可能激活與攝食有關(guān)的神經(jīng)元活性。干擾GLP–1信號不會(huì)影響的ob/ob小鼠的長期控制體重或胰島素抵抗的作用。GLP-1和低劑量的瘦素對攝食的抑制作用相加。同時(shí)在結(jié)節(jié)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)他們的受體，瘦素和GLP-1在外周也是相互作用，瘦素可以刺激GLP-1的釋放。在急性試驗(yàn)中低劑量的瘦素不改變GLP-1依賴的食物攝取。相似的，重復(fù)注射瘦素不影響GLP-1誘導(dǎo)的攝食抑制。GLP-1為影響食欲的短期信號，即僅影響到一頓飯的食欲，而瘦素是影響食欲的長期信號，決定食欲的基礎(chǔ)水平[32]。
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