眩暈定方對(duì)兔血管性眩暈氣虛血瘀證模型血液流變學(xué)和腦血流圖的影

　　目的 探討眩暈定方對(duì)兔血管性眩暈氣虛血瘀證模型血液流變學(xué)和腦血流圖的影響。方法 建立實(shí)驗(yàn)性血管性眩暈氣虛血瘀證家兔模型，以西比靈膠囊為陽(yáng)性對(duì)照藥進(jìn)行比較，觀察眩暈定方干預(yù)前后血液流變學(xué)和腦血流圖等改變情況。結(jié)果 眩暈定方作用于氣虛血瘀型血管性眩暈動(dòng)物模型后，中劑量組全血黏度中切為2.56±0.15，高切為3.20±0.26；分別低于西比靈對(duì)照組的3.45±0.13、4.92±0.23；差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；中劑量組腦血流圖速率（V）為（0.009 2±0.002 4）？贅，高于西比靈組的（0.007 6±0.001 8）？贅，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論 眩暈定方可有效增加該模型兔的腦血流量，降低血液黏度。
　　
　　〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ To investigate the effect of Xuanyunding(XYD), a formula of Chinese drugs for dizziness, on REG and blood rheology in vascular vertiginous model rabbit with the pattern of Qi deficiency and blood stasis(QDBS). Methods The vascular vertiginous model rabbits with QDBS were prepared, and compared with medicine sibelium, the effects of XYD on REG and blood rheology in these models were evaluated. Results The blood rheological scores in treatment group with middle dosage were respectively 2.56±0.15 and 3.20±0.26，while these in control group were respectively 3.45±0.13 and 4.92±0.23, the differences were significant(P<0.01) between them. The REG velocity score in treatment group with middle dosage were 0.0092±0.0024，while that in control group were 0.007 6±0.001 8, the differences were significant(P<0.01). Conclusion XYD is effective to increase blood volume and decrease blood viscosity in brain circulation.
　　
　　〔Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ〕 Xuanyunding; vascular vertigo; Qi deficiency and blood stasis; animal model; rabbits; blood rheology; REG
　　
　　眩暈是神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)的癥狀，也是常見(jiàn)的使病人最痛苦的癥狀，絕大多數(shù)人一生中經(jīng)歷過(guò)此癥。據(jù)史玉泉教授報(bào)告國(guó)內(nèi)人群眩暈患病率約為5‰，占神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診患者5%～10%，占住院患者的6.7%，占耳科門(mén)診患者的7%[1]。眩暈是目前醫(yī)學(xué)界所面臨的一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的課題，已被列入“十一五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃。筆者通過(guò)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的自擬方“眩暈定方”在臨床應(yīng)用中療效滿(mǎn)意[2]，因此對(duì)該方進(jìn)行了深入的實(shí)驗(yàn)研究，以期探討該方的作用機(jī)制，為進(jìn)一步研發(fā)該方提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　
　　1 材料與方法
　　
　　1.1  材料
　　
　　1.1.1  動(dòng)物  健康日本大耳白兔70只（湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)：湘醫(yī)動(dòng)字D20-003號(hào)，環(huán)境合格證號(hào)：湘醫(yī)動(dòng)字D20-001號(hào)），雌雄各半，清潔級(jí)，體質(zhì)量（2.0±0.3）kg，兔齡3～4月，室溫18～20 ℃，濕度65%～70%，除正常組自由飲水進(jìn)食外，其余家兔自由進(jìn)水、控制進(jìn)食＋高脂飼料喂養(yǎng)。
　　
　　1.1.2  藥物與試劑  眩暈定方濃縮液：該濃縮液由黃芪，當(dāng)歸，黨參，川芎，赤芍，地龍，葛根，丹參等組成。以上中藥材購(gòu)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)杏林藥號(hào)，浸泡，水煎2次，每次煎得200 mL，合并煎液，濃縮至125 mL，每毫升含生藥1 g；西比靈膠囊：5 mg/粒，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20040203；消痔靈注射液：吉林集安制藥集團(tuán)，批號(hào)：20040416；硫化鈉：上海昊化化工有限公司，批號(hào)：20031206。
　　
　　1.1.3  儀器  REG-IG2型血流圖診斷儀（湖南益靈新技術(shù)有限公司），參數(shù)依據(jù)受試對(duì)象作相應(yīng)調(diào)整設(shè)置；DV-Ⅲ錐板式血液黏度計(jì)（美國(guó)Brookfield公司）；“可調(diào)速動(dòng)物眩暈產(chǎn)生儀”：用湘潭華成機(jī)電設(shè)備有限公司生產(chǎn)的YCT112-4A型調(diào)速電機(jī)改制（由湖南誠(chéng)信機(jī)械加工廠(chǎng)協(xié)助完成），在其直流調(diào)速電機(jī)前加一個(gè)調(diào)速器，使旋轉(zhuǎn)速度0～150 r/min自由可調(diào)，再在電機(jī)上連一個(gè)圓形金屬盒放置家兔用，大�。ㄖ睆�×高）：35 cm×35 cm；“逃避刺激反射訓(xùn)練箱”：自制一大小為（長(zhǎng)×寬×高）：70 cm×65 cm×65 cm的木籠子，底板為鐵絲網(wǎng)，在籠內(nèi)安裝1個(gè)25 cm的高臺(tái)，其面積為65 cm×30 cm大小，配套塑料球形刷1把作為疼痛刺激工具。
　　
　　1.1.4  高脂飼料  每100 g高脂飼料中含膽固醇1 g，蛋黃粉15 g，豬油5 g（由湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供）。
　　
　　1.2  方法
　　
　　1.2.1  造模方法  選取清潔級(jí)健康成年日本大耳白兔70只，體質(zhì)量（1.9±0.3）kg, 雌雄各半，隨機(jī)抽取其中8只作為正常組，予以普通飼料80 g/（kg·d），每天分兩次喂給，不作任何干預(yù)；其余62只采用饑餓＋高脂飼料＋旋轉(zhuǎn)＋頸椎旁注射硬化劑復(fù)合方法造模，以跳臺(tái)耗時(shí)、腦血流圖為血管性眩暈評(píng)價(jià)指標(biāo)，以行為、體質(zhì)量、毛發(fā)、胸腺、肝臟的DNA含量為氣虛評(píng)價(jià)指標(biāo)，以舌苔、血液流變?yōu)檠�瘀評(píng)價(jià)指標(biāo)。造模時(shí)間：先予以頸椎旁注射硬化劑（記為實(shí)驗(yàn)開(kāi)始第1天），1周后重復(fù)1次，6周造模成功；予以高脂飼料10 g/（kg·d），時(shí)限1～6周；予以饑餓干預(yù)，即在高脂飼料干預(yù)之外，另給予普通飼料15 g/（kg·d）同時(shí)一次投予，時(shí)限1～6周；在第39～41天時(shí)進(jìn)行逃避刺激反射訓(xùn)練，第42天旋轉(zhuǎn)，測(cè)定旋轉(zhuǎn)前后的跳臺(tái)耗時(shí)。第42天對(duì)正常組和造模家兔全部復(fù)查體質(zhì)量、腦血流圖、血液流變學(xué)，得出結(jié)果后對(duì)家兔進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)分，按照預(yù)試造模成功率約為70％，約有40只家兔可望造模成功。
　　
　　1.2.2  動(dòng)物分組及給藥方法  在評(píng)估上述已造模動(dòng)物后，將評(píng)分結(jié)果為陽(yáng)性的家兔選出，每組按體質(zhì)量由小到大編號(hào)，采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方法再分為模型組、西藥對(duì)照組、XYDF低、中、高劑量組5組，雌雄各半。各組恢復(fù)正常喂養(yǎng)；西藥對(duì)照組予以西比靈1.205 mg/（kg·d）溶于35 mL蒸餾水中灌胃；低、中、高劑量分別予以眩暈定方濃縮液4.45、8.91、17.82 mL/（kg·d）灌胃，灌胃藥液總量不足35 mL者加蒸餾水配齊，1 d 1次，時(shí)限為第46～56天。第57天起停止灌胃并休息5 d，第61天再測(cè)體質(zhì)量、腦血流圖、血液流變及旋轉(zhuǎn)前與后跳臺(tái)耗時(shí)。比較干預(yù)前后腦血流圖、血液流變學(xué)的改變情況。
　　
　　1.2.3  腦血流圖的描記與分析方法  采用REG－IG2型血流圖自動(dòng)分析診斷儀（由湖南益靈新技術(shù)有限公司據(jù)預(yù)試結(jié)果已對(duì)參數(shù)作相應(yīng)調(diào)整設(shè)置），在造模前后各測(cè)定腦血流圖1次，比較硬化劑注射側(cè)（左側(cè)）椎－基底動(dòng)脈系統(tǒng)前后腦血流圖各指標(biāo)的變化。方法：硫化鈉脫毛后第3天在安靜清醒狀態(tài)下測(cè)量家兔腦血流圖，先把家兔俯臥固定在固定架上，采用枕-乳突導(dǎo)聯(lián)，然后將改良后的矩形電極放置在前額正中、左右乳突和枕后，主振頻率90 kHz，二電極法，定標(biāo)Z=0.1Ω，記錄家兔腦血流圖，由計(jì)算機(jī)采樣作拐點(diǎn)分析（包括二階導(dǎo)數(shù)），計(jì)算波幅、面積（S）、速率（V）、阻力指數(shù)（F1）、彈力指數(shù)（Z1）等參數(shù)的變化[3]7-9。
　　
　　1.2.4  血液流變學(xué)指標(biāo)的測(cè)定及分析方法  動(dòng)物空腹禁食、禁水8 h后，抽取耳緣靜脈血2 mL（加1.25萬(wàn)u/mL肝素0.2 mL），經(jīng)循環(huán)水�。�37 ℃），通過(guò)DV-Ⅲ錐板式血液黏度計(jì)測(cè)定全血粘度，每次樣本量為0.5 mL，每個(gè)樣本測(cè)量3次，取其均值，黏度計(jì)轉(zhuǎn)速范圍為100 s-1（低切）、1 000 s-1（高切），測(cè)得數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)自動(dòng)記錄[Rheocalc32軟件（Brookfield公司）]。
　　
　　1.3  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　
　　計(jì)量資料以“平均值±標(biāo)準(zhǔn)差”（ｘ±ｓ）表示；多組樣本均數(shù)間比較采用方差分析；兩兩比較用Q檢驗(yàn)；使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。
　　
　　2 結(jié)果
　　
　　2.1  血液流變學(xué)改變比較
　　
　　全血黏度分高切變和低切變，高切變黏度反映紅細(xì)胞的變形能力，紅細(xì)胞變形能力低的血液，其高切變黏度就高；低切變黏度反映紅細(xì)胞的聚集能力，紅細(xì)胞相互聚集的血液，其低切變黏度增高。本實(shí)驗(yàn)取外周靜脈血作全血黏度比較，見(jiàn)表1。
　　
　　表1資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理表明：模型組與正常組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示模型組血黏度明顯高于正常組；西比靈組與模型組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示西比靈無(wú)降低血黏度作用；眩暈定方中、高劑量組與正常組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示眩暈定方中、高劑量干預(yù)模型家兔后血黏度基本恢復(fù)至正常水平。
　　
　　2.2  腦血流圖比較
　　
　　腦血流圖的主要觀察指標(biāo)有：波幅、面積、速率、阻力指數(shù)Z1、彈力指數(shù)F1等，其中速率＝面積/時(shí)間，反映血流速度變化快慢，是指某一時(shí)刻流入的血流量，是最為集中反映腦血流量的有效指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表2、圖1～2。
　　
　　表2資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理表明：模型組與正常組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示模型組腦血流圖速率明顯低于正常組，腦血流圖速率這一指標(biāo)可以衡量造模是否成功。眩暈定方高、中劑量組與西比靈組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05和P<0.01），提示眩暈定方低、中劑量組增加腦血流圖速率作用優(yōu)于西比靈組；西比靈、眩暈定方藥物干預(yù)組與正常組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示各藥物干預(yù)模型家兔后基本恢復(fù)至正常水平。
　　
　　3 討論
　　
　　血管性眩暈是指由于前庭系統(tǒng)的血液灌注不足而導(dǎo)致前庭系統(tǒng)功能障礙， 使患者感到眩暈。前庭系統(tǒng)血液灌注不足主要取決于椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)的血管狀態(tài)、血液成分及血流灌注壓[4]。對(duì)于血管性眩暈的發(fā)病機(jī)制當(dāng)前認(rèn)識(shí)如下[5-8]。
　　
　　由于動(dòng)脈粥樣硬化、血液黏稠度增高、血壓偏低等原因?qū)е聝?nèi)聽(tīng)動(dòng)脈或其他動(dòng)脈血栓形成或短暫性腦缺血發(fā)作，進(jìn)而導(dǎo)致腦干缺血和內(nèi)耳缺血缺氧，血管壁滲透性增高，膜迷路積水，從而使神經(jīng)元代謝受損，包括氧化損傷和鈣穩(wěn)態(tài)失衡，突觸效能下降，眩暈出現(xiàn)，若缺血反復(fù)發(fā)作或長(zhǎng)期存在致前庭器官及神經(jīng)退行性變；此外，由于旋轉(zhuǎn)致自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙，內(nèi)聽(tīng)動(dòng)脈痙攣引發(fā)內(nèi)耳缺血缺氧也是血管性眩暈的發(fā)病機(jī)制之一。
　　
　　在目前幾種用于測(cè)量腦血流量的方法中，腦血流圖是一種無(wú)創(chuàng)性的反映搏動(dòng)性腦供血情況、估計(jì)腦血管的充盈狀況、腦血管調(diào)節(jié)機(jī)能和血管彈性的檢查方法，正是由于其無(wú)創(chuàng)性，利于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多次檢測(cè)。另一方面，腦血流圖是一種較好的定量評(píng)定指標(biāo)，可客觀有效地評(píng)價(jià)家兔眩暈實(shí)驗(yàn)中椎動(dòng)脈血流變化情況，從而間接的評(píng)價(jià)眩暈的有無(wú)。腦血流圖的基本特征是隨心動(dòng)周期而變化的周期性，分析指標(biāo)的核心是周期性曲線(xiàn)上各拐點(diǎn)的變化以及各拐點(diǎn)之間的相關(guān)性。腦血流圖分析的依據(jù)是血液流體動(dòng)力學(xué)原理，分析的重點(diǎn)是流入與流出關(guān)系[3]7-9。腦血流圖上波形曲線(xiàn)上的拐點(diǎn)，可通過(guò)二階微分函數(shù)識(shí)別，為腦血流圖分析客觀化、數(shù)量化、標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化解決了關(guān)鍵技術(shù)[9]。腦血流圖的觀察指標(biāo)有：波幅、面積、速率、阻力指數(shù)Z1、彈力指數(shù)F1等，其中速率＝面積/時(shí)間，反映血流速度變化快慢，是指某一時(shí)刻流入的血流量，是最為集中反映腦血流量的有效指標(biāo)。模型組速率較造模前及正常組、藥物干預(yù)組明顯降低，顯示腦血流量減少，可能是椎動(dòng)脈局部狹窄、動(dòng)脈彈性降低、血液黏稠度增高的結(jié)果，而藥物干預(yù)后腦血流圖速率較模型組高，可能是眩暈定方擴(kuò)張微血管、降低血黏度的結(jié)果。
　　
　　血液流變學(xué)與中醫(yī)血瘀的關(guān)系密切，血流流變學(xué)指標(biāo)反映血液的黏滯性、濃稠性、聚集性和凝固性，是血瘀證病理變化的重要參數(shù)。全血黏度主要由紅細(xì)胞和變性能力所決定，家兔的紅細(xì)胞與人相同，均為無(wú)核紅細(xì)胞，其聚集性與人相對(duì)接近，當(dāng)血液黏滯度增高、顯著的高黏狀態(tài)，這勢(shì)必影響微循環(huán)的灌注；全血黏度增高則血液流動(dòng)性差，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙。在灌注壓和血管口徑不變的情況下，腦血流量與血液粘滯度成反比，即血液黏滯度升高時(shí)腦血流量降低[10]。本研究采用錐板粘度計(jì)方法，在不同切變率下進(jìn)行檢測(cè)，較全面地反映了不同切變率下的全血黏度變化。與正常組比較，造模后模型組低、高切變率明顯增高，說(shuō)明本法造�？稍黾蛹彝醚�液的黏滯性；眩暈定方對(duì)低、高切變率(特別是高切)下的全血黏度有顯著降低作用，從一個(gè)側(cè)面證明了該方確有化瘀作用。
　　
　　根據(jù)本研究結(jié)果，眩暈定方可有效增加該模型家兔的腦血流量，降低血黏度。

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