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鵝不食草鼻腔噴霧劑的制備論文
Abstract:Objective To optimize the preparation procedure of Centipeda minima nasal spray. Methods The oil of Centipeda minima was extracted by CO2 supercritical fluid extraction, then enveloped with hydroxypropyl?β?cyclodextrin by saturated solution method. The preparation procedure was optimized by orthogonal design.Results The optimum preparation process of inclusion compound was as follows: the ratio of Centipeda minima oil with hydroxypropyl?β?cyclodextrin was 10 mL∶10 g, 60 ℃ for 1.5 h of inclusion. The drug concentration was 0.5%.Conclusion The inclusion compound was water?soluble, high?content of the drug and suitable for nasal spray.Key words:Centipeda minima; hydroxypropyl?β?cyclodextrin; nasal spray
鵝不食草，異名食胡荽，為菊科(Compositae)植物石胡荽Centipeda minima (L.) A. Br. et Aschers的帶花全草，含有三萜類(lèi)成分、揮發(fā)油、氨基酸、豆甾醇、有機(jī)酸等，可用于頭痛、鼻淵、痹癥、疥癬、軟組織損傷［1］，《本草綱目》記載：鵝不食草可以通鼻氣、利七竅、吐風(fēng)痰、塞鼻息自落。近年來(lái)以鵝不食草治療過(guò)敏性鼻炎也有較多報(bào)道［2-6］，但其劑型則多取散劑使用［5-6］，該劑型貯存與使用中有效成分易揮發(fā)，而且給藥劑量大，病人使用依從性較差。本研究將鵝不食草的有效成分通過(guò)羥丙基?β?環(huán)糊精（HP?β?CD）包合后，提高其水溶性，制成鼻腔噴霧劑使用，可以有效提高制劑的穩(wěn)定性，方便病人使用。
1 儀器與材料
1.1 儀器
HA121?50?01型超臨界萃取儀（江蘇南通華安科研儀器有限公司）；FA2104N型電子分析天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）; TU?1901型雙光束紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（北京普析通用儀器公司）；YC?015型噴霧干燥機(jī)（上海雅程儀器設(shè)備有限公司）；噴霧瓶（規(guī)格：10 mL，四川金泰醫(yī)藥包裝有限公司）。
1.2 材料
鵝不食草（購(gòu)于廣州市藥材公司，經(jīng)本院生藥教研室嚴(yán)寒靜副教授鑒定為菊科植物鵝不食草Centipeda minima L)，羥丙基?β?環(huán)糊精（購(gòu)于泰龍廣州公司，藥用級(jí)）；乙醇、石油醚等均為分析純；CO2為食品級(jí)，純度≥99.5%。
2 試驗(yàn)部分
2.1 鵝不食草油的提取［7］
取藥材適量，置超臨界CO2萃取儀中提取。萃取壓力為30 MPa，萃取溫度為50 ℃；CO2平均流量25 L·kg·h-1，萃取時(shí)間1 h。取制得的鵝不食草油適量，用無(wú)水乙醇溶解并定容，得鵝不食草貯備液（體積分?jǐn)?shù)10.0%）。密封，冰箱低溫保存?zhèn)溆谩?br />
2.2 包合物的制備
采用飽和水溶液法進(jìn)行：稱取一定量的HP?β?CD，加50 mL水，一定溫度下攪拌溶解，緩緩加入一定量的鵝不食草貯備液，并恒溫?cái)嚢柽m當(dāng)時(shí)間，0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，噴霧干燥，以適量石油醚洗滌，揮干石油醚，即得。
2.3 正交設(shè)計(jì)包合工藝條件
根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，選擇HP?β?CD與鵝不食草油的比例、包合溫度、包合時(shí)間為考察因素，用L9(34)表進(jìn)行正交試驗(yàn)，并以包合物中油利用率、收得率、含油率作為考察指標(biāo)，篩選最佳工藝。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。表1 正交實(shí)驗(yàn)因素水平表（略）
2.4 包合物含藥量測(cè)定
2.4.1 鵝不食草揮發(fā)油提取空白回收率測(cè)定
精密量取鵝不食草揮發(fā)油1.0 mL，HP?β?CD 10 g，加150 mL蒸餾水，置揮發(fā)油提取裝置中，加熱蒸餾至揮發(fā)油不再增加為止，結(jié)果得油量為0.96 mL，計(jì)算空白回收率為96%。
2.4.2 包合物含油量測(cè)定
將包合物置圓底燒瓶中，加蒸餾水150 mL，置揮發(fā)油提取裝置中，加熱蒸餾至燒瓶中溶液為無(wú)色透明， 揮發(fā)油不再增加為止。記錄所得揮發(fā)油量，計(jì)算含油率，結(jié)果見(jiàn)表2。
2.5 正交試驗(yàn)結(jié)果
按如下公式計(jì)算油利用率、收得率、含油率，綜合該3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)正交試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表2,表3。表2 L9（34）正交試驗(yàn)與結(jié)果（略）注：為保持?jǐn)?shù)據(jù)的均衡性，C1、C2為實(shí)際數(shù)據(jù)乘5所得。 表3 方差分析表（略）
油利用率=包合物中所含鵝不食草油量/投入鵝不食草油量×100%
收得率=包合物量/（投入鵝不食草油量+投入HP?β?CD量）×100%
含油率=包合物中所含鵝不食草油量/包合物質(zhì)量×100%
結(jié)果顯示，A、C兩個(gè)因素，即HP?β?CD與鵝不食草油的比例、包合時(shí)間，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果具有顯著作用，最佳工藝條件為A3B3C1，即鵝不食草貯備液與HP?β?CD的比例為10 mL∶10 g，包合溫度為60 ℃，包合時(shí)間為1.5 h。
2.6 鵝不食草包合物驗(yàn)證試驗(yàn)
按照優(yōu)化處方中的工藝條件，制備鵝不食草油的HP?β?CD包合物，作為制備鵝不食草噴霧劑的主要原料。按“2.4.2”項(xiàng)下提取測(cè)定，包合物的收得率為65.3%，油利用率為72.4%，含油率為12.8%（n=3）。
2.7 鵝不食草噴霧劑處方構(gòu)成及制備工藝
處方：鵝不食草包合物4 g,羥苯乙酯0.3 g,蒸餾水加至100 mL。制備工藝：取鵝不食草包合物和羥苯乙酯，加水溶解并稀釋定容至100 mL,灌裝入噴霧劑瓶中，即得。
2.8 質(zhì)量控制
2.8.1 性狀
本品為無(wú)色澄清液體。
2.8.2 pH值
本品pH值為6.5～7.5。
2.8.4 刺激性試驗(yàn)
取2.5～3.0 kg健康家兔6只，隨機(jī)分成用藥組（用鵝不食草鼻腔噴霧劑噴鼻）和對(duì)照組（用生理鹽水噴鼻），兩組家兔噴鼻3次/d,2～3噴/次，觀察3 d,結(jié)果用藥組與對(duì)照組家兔雙鼻黏膜均無(wú)紅腫、充血及分泌物增多等現(xiàn)象，表明本噴鼻劑對(duì)鼻腔無(wú)刺激。
3 討 論
3.1 包合物驗(yàn)證［8］
以乙醇作溶劑，配制鵝不食草油溶液，于200～400 nm進(jìn)行掃描，結(jié)果見(jiàn)圖1。另根據(jù)鵝不食草油易溶于石油醚，在乙醇中溶解，不溶于水的溶解特性。取一定量鵝不食草油HP?β?CD包合物，加入適量石油醚充分洗滌，去除附在包合物表面而未被包合的鵝不食草油，抽濾，濾渣揮干后，溶于適量蒸餾水，置揮發(fā)油提取裝置中，加熱蒸餾，將提取所得揮發(fā)油以乙醇作溶劑，稀釋至適當(dāng)濃度，在200～400 nm進(jìn)行掃描，結(jié)果見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，圖1與圖2的最大吸收波長(zhǎng)一致（223 nm），波形一致，說(shuō)明鵝不食草油HP?β?CD包合物已形成。
3.2 鵝不食草噴霧劑中藥物濃度的確定
根據(jù)文獻(xiàn)［2～4］報(bào)道，用于治療鼻炎的鵝不食草油濃度為0.5%，本噴霧劑中藥物濃度定為0.5%。
3.3 本文通過(guò)優(yōu)選工藝，將鵝不食草油包合后使用，可以提高鵝不食草油的水溶性，便于制備鵝不食草噴霧劑并提高藥物含量，將液體原料固體化，便于生產(chǎn)中取用方便與控制產(chǎn)品含量，掩蓋藥物臭味，提高患者依從性。
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