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惡性腫瘤并發(fā)口腔念珠菌病的機(jī)制與治療
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摘要：臨床調(diào)查研究顯示，身體各部分惡性腫瘤的患者常并發(fā)口腔念珠菌感染。口腔念珠菌病在癌癥病人中十分常見，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤(比如白血病、淋巴瘤)以及接受全身化療的病人以及接受頭頸部放療的病人，晚期癌癥病人尤其高。本文就口腔頜面部惡性腫瘤時(shí)念珠菌病感染口腔的可能機(jī)制、致病念珠菌的特征和種類，以及其防治方法三方面展開，介紹一些國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果和值得討論的問題。
關(guān)鍵詞：口腔念珠菌病 口腔惡性腫瘤 發(fā)病機(jī)制 治療方法
念珠菌為單細(xì)胞真菌，25%～50%健康人的口腔、消化道、陰道可帶有念珠菌，但并不發(fā)病，當(dāng)宿主防御機(jī)制降低時(shí)，這種非致病性念珠菌轉(zhuǎn)化為條件致病菌，引起機(jī)會(huì)感染。目前已知的念珠菌有81種，僅有7種有致病性，即白色念珠菌、類星形念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、高里念珠菌和假熱帶念珠菌。也有人將除白色念珠菌外的其他念珠菌統(tǒng)稱為非白色念珠菌。
近年來，臨床調(diào)查研究顯示，身體各部分惡性腫瘤的患者常并發(fā)口腔念珠菌感染�？谇荒钪榫≡诎┌Y病人中十分常見，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤(比如白血病、淋巴瘤)以及接受全身化療的病人以及接受頭頸部放療的病人[1]。晚期癌癥病人尤其高[2]。同時(shí)，口腔念珠菌病也常常在口腔頜面部癌癥的基礎(chǔ)上并發(fā)，這些惡性腫瘤包括唾液腺癌、口腔鱗癌以及一些癌前病變，如口腔黏膜白斑等，其中又以口腔鱗癌多見[3]。
本文就口腔頜面部惡性腫瘤時(shí)念珠菌病感染口腔的可能機(jī)制、致病念珠菌的特征和種類，以及其防治方法三方面展開，介紹一些國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果和值得討論的問題。
1 口腔頜面部惡性腫瘤并發(fā)口腔念珠菌病的可能機(jī)制
口腔念珠菌的致病機(jī)制目前并不十分清楚，但離不開病原體、宿主和環(huán)境三者之間的相互作用。惡性腫瘤的發(fā)生，主要引起了宿主和環(huán)境兩方面的變化。許多研究表明，惡性腫瘤并發(fā)念珠菌感染，可能有惡性腫瘤自身引起的機(jī)體變化和針對(duì)惡性腫瘤治療造成的結(jié)果兩方面因素。
1.1 惡性腫瘤自身引起的機(jī)體變化。陸笑等[4]經(jīng)過對(duì)口腔內(nèi)無義齒，未經(jīng)放化療、手術(shù)以及刮治，口腔內(nèi)齲齒未治療，未使用激素、抗生素和免疫抑制劑的口腔鱗癌病人口腔內(nèi)細(xì)菌的采集培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，病變區(qū)黏膜存在菌群失調(diào)，有白色念珠菌等外籍菌檢出。這說明在口腔惡性腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體由于惡性腫瘤的存在而發(fā)生的一系列變化是促進(jìn)口腔念珠菌病發(fā)生的重要原因。
1.1.1 口腔黏膜屏障的破壞。口腔黏膜屏障是口腔中最重要的防御屏障，其正常功能和形態(tài)下能夠抵御大多數(shù)病原菌對(duì)黏膜的侵襲而避免感染。口腔頜面部腫瘤，特別是口腔鱗癌多呈潰瘍型，表面不光滑，多有糜爛。壞死和糜爛的組織為細(xì)菌提供大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，降低了氧化還原電勢(shì)，阻礙了唾液的清潔作用[5]。
1.1.2 唾液屏障的破壞。唾液屏障也是口腔中抵制病原菌感染的功能性屏障。擁有正常質(zhì)和量的唾液能夠有效地沖洗黏膜、抑制致病菌的黏附和生長(zhǎng)。不少口腔頜面部腫瘤，主要是唾液腺癌能使唾液分泌減少或質(zhì)量下降，導(dǎo)致沖刷能力減弱，使念珠菌容易附著;另外，唾液中的一些成分(如溶菌酶、乳酸過氧化物酶等)原本起到抗真菌的作用，但由于唾液分泌的減少而喪失了這種機(jī)制;腫瘤還可能降低唾液的酸堿度，有益于念珠菌的繁殖[6]。
1.1.3 全身免疫功能低下。 腫瘤引起的免疫功能低下，使黏膜表面原有的特異性抗體和免疫因子減少，也為念珠菌的生長(zhǎng)繁殖提供了條件[7]。且由于體液免疫的低下，唾液免疫球蛋白SIgA合成下降，乳鐵蛋白積聚，成為口腔感染并發(fā)癥發(fā)生的有利條件。另外，吞噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能都低下，特異性和非特異性體液免疫因子也同時(shí)缺乏，使機(jī)體全面抗感染能力下降[8] 。
1.1.4 一些促進(jìn)念珠菌感染物質(zhì)的產(chǎn)生。有研究表明，口腔癌癥患者的口腔黏膜中，可能存在高濃度的N?亞硝基苯甲基?甲胺，該物質(zhì)對(duì)白色念珠菌或其他酵母菌的感染有潛在催化作用。
2.2 抗腫瘤治療引起的結(jié)果 目前，對(duì)于口腔頜面部惡性腫瘤臨床主要治療方法包括手術(shù)、放療和化療。這些治療都從某些方面直接或間接促進(jìn)口腔念珠菌病的發(fā)生。
2.2.1 手術(shù)引起的組織結(jié)構(gòu)變化。一般口腔頜面部惡性腫瘤都采取聯(lián)合根治術(shù)的方法，將病變部位及其周圍組織全部切除，以求達(dá)到良好的治療效果。但手術(shù)切除病變組織會(huì)導(dǎo)致宿主局部區(qū)域的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,從而導(dǎo)致定植的微生物種類和數(shù)量發(fā)生變化。大量研究表明，外科手術(shù)導(dǎo)致口腔解剖結(jié)構(gòu)畸形、缺失及生態(tài)空間改變,容易引起口腔微生態(tài)失調(diào)[9]。這種微生態(tài)失調(diào)包括口腔念珠菌的大量生長(zhǎng)與繁殖，大大增加了感染機(jī)會(huì)。
另外，一些唾液腺惡性腫瘤手術(shù)切除時(shí)，同時(shí)切除了整個(gè)腺體，可能造成口腔干燥癥。多項(xiàng)研究表明，口腔干燥環(huán)境與念珠菌感染關(guān)系密切[10] 。
2.2.2 放療引起的組織損傷。Paula等[13]研究發(fā)現(xiàn)，口腔癌患者中分離出的念珠菌，在放療后上升了14%。說明放療對(duì)于口腔念珠菌感染有明顯促進(jìn)作用。放療對(duì)口腔組織的破壞可能有以下幾個(gè)方面：①放療可使口腔黏膜機(jī)械保護(hù)功能受損,破壞黏膜機(jī)械屏障;②放療后涎腺組織常出現(xiàn)腺實(shí)質(zhì)萎縮、間質(zhì)纖維化等病變,唾液量減少,黏稠度增加,酶活性降低,蛋白分泌失常等變化;③放療可導(dǎo)致局部微生物菌群種類和數(shù)量的變化。念珠菌作為口腔正常菌群有可能成為機(jī)會(huì)致病菌而引起感染，外籍念珠菌也更容易在口腔定植、繁殖;④放療可引起局部和全身免疫功能低下。
3 口腔癌癥并發(fā)念珠菌感染的治療
由于腫瘤患者局部和全身抵抗力下降，感染常不易控制，而一旦發(fā)生口腔念珠菌病將導(dǎo)致治療計(jì)劃中斷，影響治療的效果，使病人生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重者可直接威脅患者的生命，故對(duì)于口腔惡性腫瘤患者，預(yù)防和控制念珠菌感染十分必要和重要。傳統(tǒng)的唑類藥物對(duì)控制包括念珠菌在內(nèi)的真菌感染普遍具有較好的效果，但近年來對(duì)于耐藥性念珠菌的發(fā)現(xiàn)，研究者們正在尋找一系列新的對(duì)抗念珠菌感染的藥物和手段。
4.1 含茶樹油的新藥物。有研究顯示，致口腔感染的念珠菌，包括一些對(duì)常規(guī)唑類抗真菌藥耐藥的念珠菌，對(duì)于茶樹油有一定的敏感性。茶樹油對(duì)于口腔進(jìn)展性癌患者感染口腔念珠菌的預(yù)防和治療可能有一定意義[11]。茶樹油是由產(chǎn)自澳大利亞新南威爾士的一種茶樹的葉子提取而成，其主要成分是單帖和半帖類。它具有一定的治療價(jià)值，包括抗炎等，已被人們所認(rèn)識(shí)。另外，它還具有廣譜的抗菌作用。已有大量研究證明，它對(duì)于金黃色葡萄球菌(包括MRSA)、一些口腔致病菌、某些病毒(包括單純皰疹病毒)都有作用。
對(duì)于許多真菌，甚至對(duì)唑類藥物不敏感的念珠菌，茶樹油也有一定的效果。Bagg等[11]用口腔晚期癌癥病人口腔中分離到的念珠菌體外瓊脂分類培養(yǎng)的方法，確定含有茶樹油的口腔保健產(chǎn)品對(duì)于念珠菌，甚至是對(duì)唑類藥物耐藥的念珠菌仍有預(yù)防和治療的效果。另外，新一代抗真菌藥，如卡泊芬凈就還有大量的茶樹油類物質(zhì)，也顯示出對(duì)耐藥真菌的強(qiáng)大抑制效果。
目前研究表明，茶樹油的抗念珠菌作用的可能機(jī)制是：茶樹油類物質(zhì)能夠深入真菌建立的生物被膜發(fā)揮抗菌作用。而一些傳統(tǒng)的抗真菌藥物不能進(jìn)入真菌致密的生物被膜。但是，目前對(duì)于茶樹油類物質(zhì)的毒性作用和患者的耐受程度還不清楚，是否能在臨床普遍應(yīng)用還不得而知。
4.2 其他有效的抗真菌藥物。除了唑類藥物和新發(fā)現(xiàn)的茶樹油外，對(duì)于口腔念珠菌病還可以使用多烯類藥物(如兩性霉素、制霉菌素)、龍膽紫、洗必泰等藥物。在傳統(tǒng)的口腔念珠菌病中，這些藥物都被普遍使用，且效果較好。但這些藥物也存在著念珠菌耐藥的問題。
4.3 阻斷發(fā)病機(jī)制和誘因的預(yù)防手段。由于單用抗菌藥物容易產(chǎn)生念珠菌耐藥等問題，眾多學(xué)者正在研究通過阻斷或改善先前提到某些致病機(jī)制和誘因的有效手段來預(yù)防和治療與口腔惡性腫瘤并發(fā)的口腔念珠菌病。目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的技術(shù)和手段有：改進(jìn)放化療技術(shù)和手段;合理組合綜合治療;治療前后使用黏膜保護(hù)劑和人工唾液;加強(qiáng)口腔清潔度等，對(duì)預(yù)防和治療口腔念珠菌病有一定的幫助[12]。
5 小 結(jié)：大量研究和調(diào)查顯示，口腔惡性腫瘤并發(fā)的念珠菌感染與腫瘤自身對(duì)機(jī)體的影響以及抗腫瘤治療帶來的結(jié)果密不可分，研究和發(fā)展更多能有效阻斷和減少這兩項(xiàng)因素影響的預(yù)防手段正是目前的研究方向。鑒于越來越多耐藥性念珠菌感染的出現(xiàn)，開發(fā)諸如茶樹油一類的有較好的抗炎和抗真菌療效的新藥，并把它們推向臨床，更是近來研究的熱點(diǎn)。
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